业界领先的乙型肝炎病毒治疗解决方案公司 Arbutus Biopharma 2月10日宣布,公司决定终止在研乙肝新药 AB-452 的研发工作,AB-452 是公司的第一代可口服使用的乙肝病毒(HBV)特异性RNA-去稳定剂(RNA-destabilizer),终止该款药物研发后公司将继续研究和开发第二代HBV  RNA-去稳定剂的研发工作。

2018年10月 Arbutus Biopharma 公司宣布,决定推迟启动已经计划好的 HBV  RNA-去稳定剂 AB-452 旨在评估安全性的28天用药 Phase 1a/1b 期临床试验工作。做出该项决定是基于在一项为期90天的临床前安全研究中两个样本的发现。自该发现之后,Arbutus 已经扩大审查回顾范畴并进一步表征这些临床前研究发现,包括重复该项为期90天的安全性研究。

Arbutus 首席科学官 Michael J. Sofia 博士表示,“在回顾审查了所有临床研究数据之后,以及跟外部监管人员和临床前专家沟通之后,我们决定不再推进 AB-452 的研发。然而,我们仍然相信,HBV RNA去稳定剂作用机制仍然是非常有说服力的,并具备口服使用的潜力。我们打算在这一领域大力开发下一代化合物。”

Arbutus 还重申了其处于早期研发阶段的 AB-729 和 AB-836 的指导更新。B-729 是一种皮下注射的RNAi干扰剂,已在临床前模型中被证明能降低病毒抗原,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的表达,并抑制HBV复制。2019 年 7月,公司启动了AB-729的单剂量和多剂量 Phase 1a/1b期临床试验,旨在研究 AB-729 在健康志愿者和慢性乙型肝炎(CHB)患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。健康受试者单剂量组的初步安全性数据和慢乙肝受试者单剂量组的安全性和有效性数据预计将在本季度末公布。

对于Arbutus 的下一代衣壳抑制剂 AB-836,公司预计在年底前完成IND研究。公司认为,与上一代衣壳抑制剂 AB-506 相比,该化合物具有提高疗效和增强抗耐药性的潜力。

Arbutus 公司总裁兼首席执行官 William H.Collier 表示,“Arbutus 公司仍致力于开发一系列具有不同作用机制的药物,从而可用于联合治疗慢性乙型肝炎。公司有望实现2020年的关键管线目标;我们期待本季度晚些时候公布 AB-729 的初步安全性和有效性数据,并在年底前完成AB-836的IND启用研究。”

关于RNA去稳定剂

小分子HBV-RNA去稳定剂是可口服使用的能引起HBV-RNA去稳定和最终降解一种制剂。这些药物可导致全细胞系统和动物模型中HBsAg、HBeAg、pgRNA和核心蛋白的减少。 这些化合物拥有选择性影响 HBV  VS. 其他 RNA 或 DNA 病毒,并对各型HBV病毒均具有作用。HBV RNA去稳定剂与其他抗HBV药物作用机制相结合,已显示出叠加效应。


关于AB-729


AB-729 是一种靶向肝细胞的RNA干扰(RNAi)治疗制剂,使用 Arbutus 的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)递送技术,可实现皮下递送,该药有望每月仅需给药一次。在临床前模型中,AB-729 抑制病毒复制并减少所有HBV抗原,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。降低HBsAg被认为是重新唤醒患者免疫系统以应对病毒的关键先决条件。


关于AB-836


AB-836 是一种口服使用的乙肝病毒衣壳抑制剂。乙型肝炎病毒核心蛋白组装成一个衣壳结构,这是病毒复制所必需的。目前的HBV护理治疗标准,主要是通过抑制病毒聚合酶起作用的核苷(酸)类似物,该类药物可显著减少病毒复制,但不能完全根除。衣壳抑制剂通过阻止功能性病毒衣壳的组装来抑制复制。它们还被证明可以抑制病毒生命周期中的脱衣步骤,从而减少新的共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成,cccDNA是存在于细胞核中的病毒库。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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