在研肝病新药CRV431或可抗多种器官纤维化

专注于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)所致肝脏疾病治疗药物开发的生物制药公司 Hepion Pharmaceuticals 近日宣布了一项在研新药 CRV431 的体外研究结果发现。研究显示 CRV431 可以降低来源于五种不同器官的成纤维细胞的细胞外基质(ECM)分子,胶原蛋白和纤连蛋白的产生。这些器官中的细胞过度生产胶原蛋白和纤连蛋白会导致受伤器官的纤维化瘢痕形成,因此这些结果表明 CRV431 可以在多种疾病中发挥抗纤维化活性。

这项研究中包括的五种细胞类型是来自特发性肺纤维化(“ IPF”)患者的肺成纤维细胞,心脏成纤维细胞,真皮(皮肤)成纤维细胞,肾小球膜细胞和LX2肝星状细胞系。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测定发现,CRV431呈现剂量依赖性地降低所有细胞类型的前胶原和纤连蛋白分泌的幅度。

无论这些细胞是否采用促纤维化剂,转化生长因子-β(TGFβ)进行刺激,抑制的程度都是相似的,这与对细胞外基质(ECM)合成的直接影响一致。在临床相关浓度下,CRV431剂量依赖性地将细胞外基质(ECM)产生量降低多达55%,而不会引起细胞活力的任何降低。据目前研究认为 CRV431 可能是通过抑制亲环蛋白B减少细胞外基质(ECM)产生,与该假设一致,采用小干扰RNA(siRNA)的方法下调亲环蛋白B同样可降低原胶原和纤连蛋白的分泌。

“纤维化瘢痕形成是许多疾病的主要病理特征和器官功能障碍的驱动因素,包括肝硬化,IPF,慢性肾脏疾病和几种心脏疾病。然而,很少有能减轻瘢痕形成的治疗方法” Hepion 首席科学官 Daren Ure 博士说。“目前大多数治疗方法都试图通过刺激成纤维细胞来减少纤维化,但是这些信号传递事件可能会因患者,纤维化疾病的类型或疾病阶段而异。根据我们的发现,CRV431的优势在于,其作用似乎与刺激信号的类型无关。因此,将 CRV431 用于治疗纤维化则可不必完全阐明产生细胞外基质(ECM)的细胞如何过度活化这一作用机理。”

Hepion 首席执行官 Robert Foster 博士表示:“ NASH和其他慢性损伤引起的肝纤维化仍然是 Hepion 的主要研究重点,但是这些最新研究的结果提出了一种令人匪夷所思的可能性,即 CRV431 或可用于许多其他疾病的治疗评估。将 CRV431 用于 IPF 就是此类侵袭性纤维化疾病的一个例子,这种疾病迫切需要新的治疗方法。此外,我们在健康志愿者中进行的 Phase 1 期研究继续证实 CRV431 的安全性非常好,这进一步支持了CRV431 在其他适应症中的应用。”

CRV431是一种环孢菌素A(CsA)的非免疫抑制类似物(亲环蛋白抑制剂),其主要生化作用是抑制在蛋白质折叠中起关键作用的亲环蛋白异构酶。CRV431在实验模型中通过减少多种感染标志物(包括HBV DNA,HBsAg,HBeAg和细胞对HBV的摄取)表明其有望成为补充当前乙型肝炎治疗的潜力。研究表明,CRV431具有抗纤维化活性,可以进一步抑制患者肝脏疾病的进展。此外,CRV431降低动物模型中纤维化进展,并且还减少了肝细胞癌(HCC)模型中肝肿瘤的数量和缩小了肿瘤的大小。目前该药在慢乙肝治疗领域的研究基本放弃(后续仍会有该药用于慢乙肝治疗的零星临床数据公布),公司也已经全面转向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其所致肝病领域的治疗药物开发研究。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!

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