衣壳组装是乙型肝炎病毒(HBV)生命周期中由核心蛋白介导的关键步骤,目前的研究已将靶向核心蛋白作为新型抗乙肝病毒治疗药物开发的靶点之一,这类药物被称为衣壳组装调节剂(核心抑制剂,CAMs)。

JNJ-56136379 (JNJ-6379)是由强生旗下 Janssen 公司开发的一款新型而有效的核心抑制剂,目前该药正在进行 phase II 期临床试验。

近日在抗菌物和化学疗法( Antimicrob Agents Chemother )杂志上  Janssen Research and Development  研究人员发表了一项评估了JNJ-6379 作用机制(MOA)和抗病毒性能的研究结果。

尺寸排阻色谱法(Size exclusion chromatography)和电子显微镜的体外研究表明,JNJ-6379 可诱导形成形态完整的病毒衣壳,但衣壳中缺乏基因组物质(“初级”MOA)(这种作用被称为空壳化作用)。

体外环境中 JNJ-6379 对HBV衣壳组装速度和程度有明显的促进作用,对HBV复制有明显的抑制作用;中位50%有效浓度(EC50) 54 nM (HepG2.117细胞)。在 HBV感染原代人肝细胞 (PHHs)中,加入病毒培养液时, JNJ-6379 剂量依赖性降低细胞外 HBV DNA水平降低(中位数 EC50 93 nM )和阻止共价闭合环状DNA (cccDNA)形成,同时导致了细胞内乙型肝炎病毒 RNA (HBV RNA)水平(中位数 EC50 876 nM)呈现剂量依赖性降低,抗原水平降低(“二级”作用机制)。

将 JNJ-6379 加入到感染后4/5天的原代人肝细胞 (PHHs)中可降低细胞外 HBV DNA,但不能阻止 cccDNA 的形成。原代人肝细胞 (PHHs)中药物加入时间研究表明,JNJ-6379 最有可能干扰进入后的过程。

综上所述,这些数据表明 JNJ-6379 在HBV生命周期的早期和晚期有双重MOA,与核苷(酸)类似物的作用方式不同。JNJ-6379 正在开发用于慢性乙型肝炎的治疗,并可能使慢乙肝获得更高的功能性治愈率。

上述研究结果为均为临床前研究结果,而已公布的部分临床结果显示,该药在慢乙肝患者中表现出有效的抗病毒活性,未经治疗的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和阴性患者口服 JNJ-6379 后出现HBV DNA 和 HBV RNA 的下降且安全性和耐受性良好。(详情请看文章:APASL2019:Janssen公布在研乙肝新药JNJ-6379部分2期临床结果)

有探索性研究发现,在用 JNJ-6379 治疗28天后,在一部分患者中观察到 HBcrAg 水平降低,但却未能观察到 HBeAg 或 HBsAg 的变化,这提示该药物或对降低乙肝表面抗原( HBsAg)效果有限。(详情请看文章:在研乙肝新药JNJ-6379在健康人群和慢乙肝患者中耐受性良好!)

另有该药跟JNJ-3989(ARO-HBV)+核苷(酸)类似物进行三联疗法的研究结果已部分公布,详情内容请查看文章:AASLD2019重磅消息!慢乙肝JNJ-3989(ARO-HBV)+ JNJ-6379+NA三联疗法试验结果公布(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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