吉利德科学发布HIV及HBV领域功能性治愈研究的最新数据

近日,吉利德科学发布了在人类免疫缺陷病毒(HIV)功能性治愈与慢性乙型肝炎病毒(HBV)功能性治愈研究上的最新数据。

在2020年反转录病毒和机会性感染会议(CROI)上,吉利德科学发布了在研Toll样受体7(TLR7)激动剂Vesatolimod的1b期试验结果。该试验是HIV治愈研究项目的一部分,它评估了Vesatolimod疗法与安慰剂相比的安全性、有效性和免疫学应答疗效,该研究结果支持进一步评估Vesatolimod作为在研治疗方案,以期帮助HIV感染者可以最终停止抗反转录病毒治疗(ART)。

在2020年亚太肝病年会(APASL)上,吉利德科学公布了口服TLR8激动剂Selgantolimod (GS-9688)在经口服抗病毒药物获得病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者中进行的二期临床试验结果。该试验主要评估该药的安全性和有效性,试验结果显示口服GS-9688对慢性乙型肝炎患者是安全的,患者耐受性良好,并且可引起剂量依赖性的药效学改变。

1、关于HIV功能性治愈

在2020年3月召开的CROI,吉利德首次公布了在研Toll样受体7(TLR7)激动剂Vesatolimod的1b期试验结果,临床数据显示:与安慰剂相比,Vesatolimod的TLR7刺激作用与延长的病毒反弹时间的适度延长、免疫功能的增强和HIV DNA水平的降低有关。同时公布的还有额外的临床前研究,评估在停止抗反转录病毒疗法(ART)的情况下,使用Vesatolimod联合治疗实现病毒缓解的潜力。

吉利德科学公司HIV和新兴病毒领域高级副总裁Diana Brainard博士表示: 

“ 尽管HIV的治疗在过去的三十年中取得了显著进展,但HIV感染者仍然需要终身治疗并面对潜在的并发症。治愈HIV是吉利德公司HIV研发的长期终极目标。以共同的科学认知为基础,我们在2020年CROI上公布的研究将推进对“功能性治愈”潜在疗法的探索,为HIV感染者寻求在停止抗反转录病毒治疗的情况下长期抑制病毒的方法。”

在2020年CROI上公布的HIV治愈研究策略摘要

Oral 3982: Vesatolimod在HIV控制者(HIV病毒部分抑制者)中的安全性和治疗中断的分析

这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了25名HIV感染者,这些HIV感染者在治疗前表现出部分病毒抑制 (HIV RNA拷贝数50-5,000 c/ml),这组被称为“HIV控制者”。这一组受试者在继续接受ART治疗的同时,接受10剂每两周一次的在研TLR7激动剂Vesatolimod或安慰剂,随后在治疗中断期间停止用药,密切监测病毒反弹情况和安全性。

研究发现,与安慰剂相比,中断治疗后,Vesatolimod 与更长的病毒抑制时间有关。Vesatolimod组病毒反弹(>50 copies/mL) 中位时间为4.1周,安慰剂组为3.9周(p=0.036)。对于反弹至200 copies/mL,Vesatolimod治疗的中位时间为5周,而安慰剂治疗的中位时间为4周(p=0.024)。Vesatolimod组的4名患者在6周或更长时间内没有出现病毒学反弹(>50 c/mL)。

Vesatolimod是一种在研药物,尚未在全球任何国家获得批准,其安全性和有效性尚未确定。

Oral 4545: 感染了人/猴免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴中的主动和被动联合免疫疗法研究

一项单独研究评估了联合在研的治疗疫苗、在研的广谱综合性的抗体(bNAbs),和吉利德在研的TLR7激动剂Vesatolimod作为HIV的治愈策略,以激活和消除潜伏的HIV病毒储存库的潜力。HIV bNAbs是一类抗病毒和免疫治疗药物,最初来自具有强烈HIV抗体反应的HIV感染者,目前用于HIV靶向疗法的开发。

在该研究中,49只感染SHIV的恒河猴接受富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨/多替拉韦(TDF/FTC/DTG)作为ART治疗。24周后,受试动物被分为四组以确定主动免疫和被动免疫的疗效: 一组接受Ad26/MVA治疗性疫苗(n=12)、一组接受广谱综合性的抗体(bNAb)PGT121(n=12)、一组同时接受Ad26/MVA和PGT121(n=10)、一组为假对照(n=15)。除假对照组外,其余各组均同时接受10剂Vesatolimod治疗。在第86周,停止ART治疗,监测病毒反弹情况140天。

结果显示:Vesatolimod联合治疗疫苗和PGT121 bNAb治疗的10只受试动物中,在ART停药后,有6只受试动物显示出病毒反弹延迟和反弹后的病毒学控制;而假对照组受试动物中为0只。这些结果支持进一步研究这种多管齐下的疗法。

Poster 4549: PGT121和Vesatolimod在慢性治疗感染SHIV的恒河猴中的应用

该研究评估了广谱综合性的抗体(bNAbs)与Vesatolimod联合治疗用于SHIV感染恒河猴的疗效,这些恒河猴在慢性感染一年后连续接受每日一次抑制性ART(TDF/FTC/DTG)治疗30个月。24只感染SHIV的恒河猴被分为三组:一组接受PGT121和Vesatolimod治疗(n=8)、一组接受Fc修饰版本的抗体GS-9721和Vesatolimod治疗(n=9)、一组为假对照(n=7)。在最初抗体给药后的第42周,即最后抗体和Vesatolimod给药后的24周,停止ART治疗,并监测病毒反弹情况140天。

结果显示,在停止ART治疗后,假对照组全部受试动物显示出快速的病毒反弹,中位反弹时间为21天,而接受Vesatolimod与PGT121或GS-9721的联合治疗的受试动物中41%的受试动物抑制了病毒反弹。这些结果表明,在慢性感染期启动ART治疗的恒河猴中, bNAbs与TLR7激动剂联合应用具有靶向病毒库的潜在的治疗效果。

Vesatolimod,bNAbs PGT121和 GS-9721,以及其他试验化合物尚未得到美国食品药物监督管理局或任何其他监管机构的批准。它们的安全性和有效性尚未得到证实。目前还没有治愈HIV感染或艾滋病的方法。

2、关于慢性乙型肝炎的功能性治愈

在2020年3月召开的APASL,吉利德科学公布了口服 TLR8激动剂Selgantolimod(GS-9688)在经口服抗病毒药物获得病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者中进行的二期临床试验结果。研究表明,口服Selgantolimod对慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的,并且可引起剂量依赖性的药效学改变。

在2020年APASL上公布的HBV治愈研究最新数据

在该项多中心、随机、双盲二期临床试验中,48名乙肝e抗原(HBeAg)阳性和阴性的CHB患者被按照 2:2:1 比例随机分配至三组队列,分别接受:每周一次3.0mg Selgantolimod(GS-9688)用药;每周一次1.5mg Selgantolimod(GS-9688)用药;安慰剂,疗程为24周,期间受试者依然继续使用口服抗病毒药物。

安全性评估包括监测用药治疗期间出现的不良事件和实验室检查异常。

研究的主要有效性终点为第24周时乙肝表面抗原(HBsAg)从基线下降≥1 log10 IU/mL的患者比例;次要终点包括出现HBsAg和HBeAg消失的患者比例以及药效学标志物、IL-1RA和IL-12p40的变化。

48名被分配至各队列的受试者,各组的基线特征相似。3.0 mg,1.5 mg和安慰剂组观察到≥3级不良事件的患者比例分别为0%,10%,0%。

1.5 mg组有1名HBeAg阴性受试者在第24周时达到 HBsAg下降≥1 log10 IU/mL的主要有效性终点。

3.0mg组有1名HBeAg阴性的受试者在第24周时达到 HBsAg消失的次要研究终点,1.5 mg组有1名HBeAg阳性受试者在第24周时达到HBeAg消失的次要研究终点。

研究观察到在Selgantolimod治疗组中IL-1RA和IL-12p40呈现剂量依赖性增加。

研究表明,口服Selgantolimod对慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的,并且可引起剂量依赖性的药效学改变。在第24周时,有5%的受试者获得HBsAg下降≥1 log10 IU/mL或HBsAg消失。评估治疗48周时免疫学、抗病毒作用和药效学的研究仍在进行中。

GS-9688是在研化合物,尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)或任何其他监管机构的批准。GS-9688的安全性与疗效尚未得到证实。

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