挑战慢乙肝治愈:德国新治疗方法或有助于慢性乙型肝炎治愈

全球约有2.6亿的慢性乙肝病毒感染者,每年因乙肝病毒感染导致的肝衰竭或肝细胞癌死亡人数高达880,000多人。目前对于慢乙肝尚无有效治愈方法,迄今为止可用的药物均只能抑制病毒复制而不能彻底清除病毒,绝大多数患者一旦用药便需要长期甚至终身用药。

已有大量研究证实,乙型肝炎病毒在肝脏中大量表达的乙肝病毒蛋白阻止了人体的免疫系统抵抗病毒,继而阻止了治疗的有效性。德国慕尼黑工业大学(TUM)的 Helmholtz Zentrum München 和德国感染研究中心(DZIF)的研究人员开发出了一种新型慢乙肝治疗性疫苗,并且他们在乙肝小鼠模型中研究证实,先将病毒蛋白用 siRNA 疗法降低而后再接种治疗性乙肝疫苗的方式具备彻底治愈的潜能。


研究人员首先在表现持续HBV(基因型D,血清型ayw)复制的雄性C57BL / 6小鼠模型中进行了临床前研究,该模型中乙肝病毒表面抗原(HBsAg) 表达水平接近病人水平。针对所有HBV转录本共同3'末端的小发夹或小干扰(si)RNA 被用于敲低小鼠肝细胞中的病毒抗原表达。siRNA 经过化学稳定处理,并与N-乙酰半乳糖胺缀合以增加肝脏吸收。

对照组小鼠则给于恩替卡韦或非HBV特异性siRNA和疫苗成分。8到12周后,用佐剂HBV S 抗原和核心抗原的混合物免疫小鼠两次,然后用修饰的牛痘病毒Ankara载体进行免疫接种,以诱导HBV特异性B细胞和T细胞反应。

最后收集血清和肝脏样本,分析HBV特异性免疫反应,肝损伤和病毒参数。
在两种HBV感染模型中,与给予对照RNA的小鼠相比,表达肝细胞特异性小发夹RNA或经皮下注射siRNA的小鼠的HBV抗原,HBV复制和病毒血症水平降低(减少1-3 log10)。

在HBV抗原水平低的小鼠中接种疫苗后诱导了HBV中和性抗体的产生,且HBV特异性CD8 + T细胞的数量和功能增加,但在HBV抗原水平高的小鼠中则未见效果。

最初具有高滴度HBV且HBV抗原表达是被HBV特异性siRNA疗法敲低的小鼠,而不是使用恩替卡韦后病毒血症降低的小鼠,体内出现多功能HBV特异性CD8 + T细胞,而HBV被清除。

综上,在高水平HBV复制的小鼠中,敲低HBV抗原表达加上一种治疗性疫苗接种策略(但不是单独敲除)会增加效应T细胞的数量并消除病毒。这一些发现也表明了高滴度的病毒抗原降低了治疗性疫苗接种的功效。

新治疗性疫苗即将开始临床试验

该款名为 TherVacB 的治疗性疫苗将作为一种免疫疗法在2021年开始一项为期两年的临床试验测试。“我们开发的治疗性疫苗的确具有非常大的前景,因为它可以诱导中和抗体和T细胞反应。”该研究的作者之一 Anna Kosinska 说到。疫苗每四周接种一次,共三剂。疫苗可针对乙型肝炎病毒中的大多数基因型,这将对全世界大多数感染者有益。

TUM病毒研究所所长 Ulrike Protzer 教授表示,“我们非常高兴治疗性乙肝疫苗 TherVac B 的临床试验能跟 Helmholtz Zentrum München 指导的欧洲领先的病毒学家,免疫学家和肝病学家团体合作。”(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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