慢乙肝免疫治疗自干扰素开始,逐渐成为全球肝病专家关注的热点。2019年11月23日,重庆举举办的“第十一届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议暨第十一届中华医学会肝病学分会肝炎学组年会暨第三届中华医学会肝病学分会肝癌学组会议“复旦大学附属华山医院的张文宏教授做了《HBV慢性感染和HCC的治疗前景》的相关专题报告后,福建医科大学附属第一医院的江家骥教授,吉林大学白求恩第一医院的高沿航教授和上海市公共卫生临床中心的傅青春教授各自阐述了自己的观点,为参会者带来精彩的学术盛宴。

张文宏教授进行学术报告

01、慢乙肝临床治愈的核心问题

国际上对乙肝治愈的定义:有限疗程后血清HBV DNA持续检测不到,但血清HBsAg可检出为部分治愈;有限疗程治疗后HBsAg消失,伴或不伴血清学转换,血清中HBV DNA检测不到,肝组织炎症和纤维化减轻,随着时间的推移可降低HCC发生风险为功能性治愈;有限疗程后血清HBV DNA持续检测不到,但血清HBsAg可检出则为完全治愈。

功能性治愈的核心问题为功能性治愈能否持久。慢乙肝患者停药后6个月HBsAg依然维持阴性,说明患者的免疫系统得到激活。

慢乙肝新药研究中最热门的为核衣壳抑制剂和RNAi。

2019年AASLD报道的慢乙肝新药研究的最新数据说明核衣壳抑制剂在HBsAg清除方面仍存在不足,患者HBsAg的下降水平仍远不能达到HBsAg清除的程度。

RNAi相关研究的最新数据也显示其对HBV DNA和HBV RNA的抑制效果优于NA,而在功能性治愈方面仍存在不足。

02、慢乙肝免疫相关新药进展情况

细胞免疫治疗的核心问题一是启动天然免疫,二是启动获得性免疫。而干扰素治疗既能启动天然免疫也能启动获得性免疫,尚未有研究分析干扰素是通过何种方式同时启动两种免疫应答途径。

1、靶向天然免疫细胞的研究

目前有很多靶向天然免疫细胞的研究正在进行中。其中口服TLR-7激动剂联合TDF治疗获得HBV DNA下降水平为4 log IU/mL,然而HBsAg下降水平仅为0.5 log IU/mL,显然该新药无法使患者达到临床治愈的疗效。

关于RIG-1激动剂在小鼠模型上的相关研究也发现经治疗后的小鼠HBV DNA和HBsAg水平有显著的下降,然而在人体却疗效不佳,因为小鼠和人本身存在种属差异,小鼠实验的疗效不一定能在人体上能获得实现。

2、靶向特异性免疫细胞的研究

治疗性疫苗GS-4774联合TDF治疗慢乙肝患者的HBV DNA水平显著降低,而HBsAg下降水平仅为0.5 log IU/mL。Anti-PD1和GS-4774联合治疗的慢乙肝患者中,只有一组患者HBsAg水平显著降低,大部分患者的HBsAg降低不显著,未达到理想的治疗疗效。

新一代治疗性疫苗是通过病毒载体或者电转化的方式将目的基因片段转移至抗原提呈细胞来激活CD8+细胞免疫。

TG1050的前期研究结果显示经治疗后的HBsAg下降值约为1 logIU/mL,选择TG1050治疗NA经治患者可发现HBsAg下降水平约为0.5-1 logIU/mL,该研究说明以病毒载体为核心启动的治疗性疫苗效果是有限的。

为取得更好的疗效,正在进行很多通过CAR-T途径和TCR-T途径治疗慢乙肝和肝癌的相关研究。

靶向HBsAg的TCR-T免疫疗法治疗HCC转移的相关研究中,小鼠的细胞应答良好,而在人体研究中疗效不佳。

现有CAR-T研究的局限性在于仅对血液肿瘤效果较好,而对于实体肿瘤效果不佳。

张文宏教授团队和法国巴斯德研究所以难以被体内清除的慢病毒作为载体,将筛选出的新的慢乙肝相关抗原基因和肝癌相关抗原基因转染进入体内组成新的抗原以期进行慢乙肝和肝癌的治疗,此研究刚通过动物实验,即将启动多中心的肝癌细胞免疫治疗研究,值得期待。

专家争鸣

傅青春教授通过自身研究讲述干细胞治疗研究经历,同时强调基础研究转化为临床研究的重要性。

江家骥教授对于细胞免疫治疗报以消极态度,他认为现有细胞免疫治疗的结果无法达到临床治愈的状态,慢乙肝研究应立足中国特色,联合干扰素和核苷类似物降低HBV DNA和HBsAg水平,同时达到HBsAg清除的理想目标。

高沿航教授认同细胞免疫的疗效,同时强调在关注肿瘤细胞抗原的同时需要认识到肿瘤微环境的重要性以更好的治疗HBV相关HCC。另一方面,高教授还认为现在很多研究关注于预防肝癌,然而对于已经患有肝癌的患者应该更多的关注,比如在医保政策上的关注,以期望能帮助更多的患者有获得治疗的机会。

牛俊奇教授肯定了现有的核苷换用和加用干扰素治疗获得了一定的疗效,但是随着新药研究的开展,核衣壳药物和RNAi药物还是存在希望,然而新药能否实现临床试验的疗效还有待验证。

杨东亮教授认为对于能否短期实现慢乙肝临床治愈的问题和通过细胞免疫治疗HBV相关的HCC能否达成的问题报以谨慎的态度。

陈成伟教授对于细胞免疫治疗HCC的治疗方式报以支持的态度。


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