古巴治疗性乙肝疫苗NASVAC（ABX203）到底是啥？临床结果和效果怎么样？

2015年8月27日，央视新闻频道报道了一则重磅消息，称古巴科学家研制出了一款治疗性乙肝疫苗，这款疫苗“有望能彻底根治慢性乙型肝炎这种顽疾”。

顿时，犹如平地惊雷，这款先前默默无闻的治疗性乙肝疫苗在国内受关注度瞬间暴涨。同时，慢乙肝患者圈（亿友圈）瞬间也被引爆，对这款疫苗的讨论立时占据各大乙肝论坛的绝对显耀位置，估计就差上街放鞭炮以示庆祝——这种表达内心无比激动的方式是否我国人民独有有待考证。

“终于迎来曙光了”，“终于不用终身嗑药了”，“终于可以摆脱歧视了”，“终于可以名正言顺的做人了”，“终于可以不再害怕入职体检查乙肝了”，总之，当时出现了许多常人闻所未闻的“奇异的声音”，然而，这却是很多身患慢性乙型肝炎病毒感染群体发自内心的声音，这些声音充斥着无奈、充斥着悲凉、充斥着社会对这一群体的严重不公。

不过，相较于亿友群体的群体性兴奋而言，国内科研机构研究人员以及医院从事肝病临床工作的临床医生等专业群体似乎并没有表现出这种类似的兴奋。
毕竟，若这事真要成，某些人可是要骂娘的，“老子投巨资去研发的非治愈性乙肝新药的钱就这样打水漂了”，“老子花那么大精力去做的乙肝研究瞬间变得一文不值”，“老子平时天天有的治的慢乙肝病人说不用治就不用治了”。可真要成了那又如何呢，现实从来都那么残酷。
兴奋之后终究回归平淡，是骡子是马总得溜溜才知道
古巴科学家研制出的这款治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）到底是啥？
这是一款由古巴基因工程与生物技术中心（Center for Genetic Engineering and Biotechnology,简称CIGB）科研人员研制出的治疗性乙肝疫苗，与传统的可以预防病毒感染的预防性疫苗不一样，这款疫苗可用于已经感染乙型肝炎病毒的个体治疗。
疫苗由在大肠杆菌中表达的乙肝核心抗原(HBcAg)与在巴斯德毕赤酵母中表达的乙肝表面抗原（HBsAg)的病毒样颗粒(VLPs)联合组成，跟大多数传统的肌注给药（接种）不同，该款疫苗采用的给药方式有点特别——通过鼻腔给药（也可以皮下注射）。
至于为何采用鼻腔给药，官方发表的研究报道中是这样说的：“鼻腔给药可以确保抗原以非常特异性的方式进行抗原呈递，包括被M细胞的摄取。M细胞将抗原从鼻腔表面通过薄的细胞质转运到基底表面的口袋（胞囊）。M细胞囊又可以使抗原与免疫系统细胞在不受系统免疫调节作用的区室中相互作用。鼻腔给药还可以使抗原与扁桃体中的树突状细胞(DC)相互作用，其中表面网络中分布着大量的专业抗原呈递细胞（APC）组织，约 500 DC / mm2。”
治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）效果怎么样？
根据官方发表的研究报道显示，其实早在2013年前该药的 Phase I, II ，III 期临床研究便已经在孟加拉国完成。
Phase I 期临床结果
最早在2007年，古巴科研人员发表了包含 HBsAg 和 HBcAg 的疫苗在健康志愿者的 Phase I 期临床（该研究是在古巴完成的）结果。19名健康志愿者，年龄在18至45岁之间，随机接受 HeberNasvac（包含 50 μg HBsAg 和 50 μg HBcAg）和生理盐水（0.9%）用药。按照设计的时间点在第 0, 7, 15, 30, 60天用药，共5剂。分别在每次用药后第 1h, 6 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 7 天，30天记录实时的不良反应情况。在第30天和90天评估 Anti-HBs 和 anti-HBc 的情况。
结果显示，该疫苗的安全性和耐受性良好。常见不良反应为打喷嚏（34.1％），鼻漏（12.2％），鼻塞（9.8％）,上腭痒（9.8％），头痛（9.8％）和全身不适（7.3％），这些反应均为自限性且均为轻度。没有发现重度和意外的不良反应事件。
接种该疫苗后最早第30天便在所有受试者中产生了抗HBc血清学转化，而血清保护性抗体抗HBs滴度（大于等于10 IU / l）在第90天时达到最大值（75％）。安慰剂组中的所有受试者在试验期间均保持血清阴性。
研究认为，该款疫苗的 I 期临床数据支持进一步进行Phase II 期临床试验，以优化该款疫苗的接种剂量，接种程序，药物的配比以及接种装置。
良好的研究数据让研究人员在文末自信的写到“在我们的知识范围内，该款包含乙肝病毒抗原的疫苗是首款通过鼻腔给药并兼具安全性和免疫原性的疫苗，并表现出诱导抗HBV感染的免疫活性”。
首次在慢乙肝患者中进行的临床试验结果（个人认为不属于Phase II 期临床）
研究结果发表在2013年的 Hepatology International 杂志上，由日本、孟加拉国、古巴三国科学家联合发表。
研究旨在评估该款疫苗在慢乙肝患者中的安全性和有效性。纳入了20名慢乙肝患者作为受试对象，有2名患者退出了研究，最终18名受试者完成了试验用药。入组患者的详细情况见下表（1A），受试者均为未经治的慢乙肝患者，另外设10名慢乙肝患者作为对照详细情况见下表（1B）。

此次的研究用药为含 100 μg HBsAg 和 100 μg HBcAg 的疫苗，每两周用药一次，总共10次，前5次为鼻腔给药，后5次通过鼻腔和皮下同时给药。如下

通过定期评估患者在治疗期间以及治疗后24和48周的总体状况，病毒动力学和生化指标，以评估这种治疗方法的安全性和有效性。另外通过评估外周血单核细胞（PBMC）和抗原脉冲致敏树突细胞（DC）产生的细胞因子，以评估HBsAg / HBcAg疫苗对慢乙肝患者的免疫调节作用。
结果显示，HBsAg / HBcAg 疫苗在所有患者中安全性良好。任何患者中均未记录到 HBV DNA 或丙氨酸转氨酶（ALT）的突发性升高。如下

分别在9例（50％）和18例（100％）的慢乙肝患者中检测到了持续的 HBV DNA 阴转和ALT持续正常化。如下

接种疫苗后，慢乙肝患者的 PBMC 和 HBsAg / HBcAg 脉冲致敏树突细胞（DC）产生的各种细胞因子[白介素1b（IL-1b），IL-6，IL-8，IL-12和肿瘤坏死因子a（TNF -a）]比未接种的对照者更高（p < 0.05）。如下

研究认为，这种基于 HBsAg / HBcAg 的疫苗为慢乙肝患者提供了基于免疫疗法的证据，疫苗在所有患者中都是安全的，并且在50％的患者中检测到HBV DNA阴转和ALT持续正常化。研究人员表示还有足够的机会改进这种治疗性疫苗的设计，且应在世界不同地区进行进一步的研究。
而与此同时，研究人员表示他们已经开始了一项 phase III 期临床研究以增加对该款疫苗对慢乙肝患者中的安全性，耐受性，效用等研究，研究招募了75名慢乙肝患者作为受试对象，并招募了76名使用聚乙二醇干扰素的慢乙肝患者作为对照组。
PhaseIII 期临床结果
Phase III 期临床结果发表在2018年的 PLOS ONE 杂志上，同样是由孟加拉国、日本、古巴三国科学家联合发表。
该项 III 期临床为单中心（在孟加拉国的 Farabi 医院完成），治疗对照，开放标签，随机临床试验。研究纳入了160名（跟先前发表的报道中提及的数量有出入）未经治疗的慢乙肝患者作为研究对象，分为两组，各组80名，分别接受 NASVAC（包含 100 μg HBsAg 和100 μg HBcAg）或 Peg-IFNα-2b 用药治疗。受试对象基线特征如下

NASVAC 治疗组接受 10次的 NASVAC 用药治疗，对照组接受48周的 Peg-IFNalfa 2b, 180 μg /周用药治疗。
研究首要目标为完成24周治疗后病毒载量降低至检测下限（250 copies/mL）以下的患者比例。
最终NASVAC 治疗组有74名完成用药以及24周的随访，对照组有73名患者完成用药及24周的随访。
研究结果显示，在随访24周时，NASVAC 组对 HBV DNA 的持续控制明显更有优势（p <0.05）。各组慢乙肝患者的HBV DNA 变化情况及不良反应结果如下

HBVDNA 变化情况

不良反应结果

在接受5次鼻腔疫苗接种后，有85％的受试者检测到 NASVAC 诱导的丙氨酸转氨酶（ALT）突发升高，而接受 Peg-IFN 的患者只有30％。
治疗结束时（EOT），NASVAC 组和 Peg-IFN 组的抗病毒作用相当。与接受 Peg-IFN 者相比，NASVAC组中乙型肝炎e抗原（HBeAg）的清除也更为频繁。与 Peg-IFN 组相比，NASVAC 组的肝硬化进展较低。
研究人员在文章讨论部分中写道，“该款疫苗通过在6个月内15剂鼻腔/皮下用药的临床获益跟48周（近1年）的Peg-IFN 临床获益具有可比性，这种通过缩短疗程的疗法有助于减少不良反应以及增强患者的治疗依从性。通过优化免疫时间表进一步提高NASVAC效力的巨大潜力值得进一步研究。同样，NASVAC对核苷（酸）类似物经治患者的影响仍有待评估。”
而这项研究也表明，治疗性疫苗在治疗慢性感染性疾病中的影响将取决于设计适当抗原和佐剂的能力以及最合适的免疫途径和候选受试者的选择。当前的临床结果还需进一步研究以评估粘膜免疫的影响及其在治疗性疫苗领域的作用机制。
显然，从上述发表的研究结果可知，古巴科学家研制出的该款治疗性疫苗并未能彻底实现未经治慢乙肝的治愈，但相较于目前可用的干扰素而言，该款治疗性疫苗在临床疗效，给药途径，患者依从性，用药疗程等方面已表现出一定的优势。
或许正是基于上述优势，古巴监管部门——国家药品、医疗器械和装备控制中心（CECMED）于2015年批准了该款疫苗在古巴的新药上市许可。
治疗性乙肝疫苗ABX203的 ABIVAX 时代
由于该款疫苗的临床表现以及庞大的慢乙肝患者群体的吸引，2013年，古巴基因工程和生物科技中心(CIGB)便跟总部位于法国巴黎的生物科技公司 ABIVAX 进行合作，将治疗性乙肝疫苗 ABX203（ ABIVAX 对该款疫苗的代码）在亚洲、欧洲和非洲80多个国家的商业开发和应用权授权给 ABIVAX 。
ABIVAX 如获至宝，带着该款治疗性疫苗在七个亚太国家和地区（澳大利亚，新西兰，台湾，香港，泰国，新加坡，韩国）的40个临床中心实施了针对ABX203的晚期 phase IIb/III 临床试验，这一随机对照双盲试验招募了266名慢乙肝患者作为受试对象。
一组患者在接受传统的核苷（酸）类似物及α干扰素治疗基础上加用ABX203，另一组患者仅接受核苷（酸）类似物治疗。研究的首要目标是观察24周的 ABX 203 用药后第48周时病毒载量低于40 IU/mL的患者百分比。
跟前述在孟加拉国进行的 phase III 临床招募的未经治慢乙肝患者类型不同，此次研究招募的患者为经治的 HBeAg 阴性慢乙肝患者，入选标准为：选前必须 HBeAg 阴性，anti-HBe 阳性至少1年；HBV DNA < 40 IU/mL 至少1年， ALT 和 AST水平≤ ULN至少1年；使用核苷（酸）类似物治疗至少2年；筛查前1年未使用 PEG-IFN 或 IFN 干扰素治疗。
研究最早始于2014年9月，然而试验进行至 2016年6月时，ABIVAX 公司一则公告让所有对 ABX203 报以重大希望的都被当头一棒，公告说“对正在进行的 ABX203 在慢乙肝患者中进行的 phase IIb/III 期临床分析显示， ABX203 安全性良好，但研究的首要终点似乎已经不可能达到”。显然，ABX203 的 phase IIb/III 期临床失败了，至于失败的原因，公告中表示“由于近期归因于病毒逃逸导致的患者退出率升高，研究的首要终点已经无法达到”。（公告截图如下）

万众瞩目的治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）就这样从神坛上跌落。ABIVAX 股价也一落千丈，股票下跌超过50%。不久，ABX203 信息便被从 ABIVAX 公司官方网站上彻底删除，着实令人唏嘘，不知道当初要上街放鞭炮以示庆祝的人此时是何感想。此时只想说新药研发真不是儿戏，能成功上市有如在国内中彩票似的艰难。
不死鸟 —— 治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）
当所有人都以为治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）已经无望的时候，古巴，日本，意大利，法国等国的科学家并没有放弃，对其深入的研究还在进行中。
后续在2017亚太肝病学会年会（查看文章：APASL2017：治疗性乙肝疫苗ABX203 (HeberNasvac)再燃希望），2017欧洲肝病学会年会（查看文章：EASL2017：古巴治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）II/III期临床最终结果公布），2018 欧洲肝病学会年会（查看文章：EALS2018：古巴治疗性乙肝疫苗HeberNasvac慢乙肝患者用药5年后随访结果）等国际大型肝病学术年会上仍有不断的最新研究结果发布。
而在2018年的美国肝病学会年会上，研究人员还发表了该款疫苗经改良后（为增加 NASVAC 的免疫原性，研究人员将乳化的 NASVAC 与羧基乙烯基聚合物混合以增加粘度，并使用特殊装置喷射更广泛的鼻腔）的人体临床研究结果（查看文章：最新结果：古巴治疗性乙肝疫苗Nasvac降HBsAg效果惊人！），研究在日本爱媛大学医院进行。
在这项研究中，研究人员调整治疗策略，主要评估其减少和消除慢性 HBV 感染者中HBsAg 的潜力。NASVAC 用药为每2周仅通过鼻腔给予 10次。分析治疗结束时（EOT）和EOT后6个月的数据。
研究招募了54例受试对象，23例使用NUCs治疗的HBV患者（wNUCs;年龄：54岁（49-64），男性/女性：16/7，ALT：19（16-27）U / L，HBsAg：436（229-1853） IU / mL），31例未使用NUC治疗的HBV患者（w/0 NUCs;年龄：56（45-66），男/女：15/16，ALT：21（16-27）U / L，HBsAg：1370（101 -3469）IU / mL）参加该试验。文章发表时已有 12 名wNUC患者和5名w /0 NUC患者完成6个月的随访。
研究显示，9.3％的入选患者有颞部鼻部不适，但是，在此期间未观察到任何其他不良事件以及ALT升高。
在EOT后6个月，在11/12名（91.7％）wNUC患者和5/5名（100％）w /0 NUC患者中观察到HBsAg的降低。 wNUCs 患者的 HBsAg 减少量为23.5％（平均值），w /0 NUCs患者为44.1％。
在12名wNUC患者中有3（25％）名检测到HBsAg抗体（抗-HBs），在5名w /0 NUC患者中2（40％）名检测到抗体。
值得注意的是，最新数据表明2名w /0 NUCs患者和1名患者wNUCs患者已经实现了 HBsAg 的清除和获得抗HBs 且 HBV-DNA持续阴转。
目前该研究仍在继续，有超过35名患者正在接受治疗或随访。研究人员表示将会陆续提供最新数据。不过后续数据没查到，不知是否已公开发表，哈哈O(∩_∩)O哈哈~
今年年初召开的2019亚太肝病学会年会上也有最新随访研究结果发表，不过非常简单（查看文章：APASL2019：治疗性乙肝疫苗HeberNasvac效果或比PegIFNa更好）。
而在最近的2019美国肝病学会年会上，研究人员又发表了一项新的研究数据，而且似乎跟2018AASLD上的不是同一个研究，因为试验登记号都不一样，受试对象数目也不一样，受试者基线数据也不一样。（希望是我老眼昏花弄错了，欢迎知晓内幕的朋友指正）
研究纳入了70例受试对象，包含29例使用核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者（NA组：年龄49-66岁，ALT：16-28 U / L，HBsAg：93-1942 IU / mL）和41例无活动性肝炎的HBV携带者（无症状组：年龄：（44-65岁，ALT：16-29 U / L，HBsAg：267-3267 IU / mL）。
NA组有78.9％的患者表现出 HBsAg降低，EOT后6个月的平均 HBsAg 降低为19. 9％，38.5％的患者血清中出现抗HBs。NA组中有2例患者获得了功能性治愈。
无症状组有85.2％的患者出现 HBsAg 降低。 68.2％的无症状患者观察到 HBV-DNA 降低，并且3例患者表现出持续的HBV-DNA阴转。无症状组中有2例获得了功能性治愈。
在这项研究中，NASVAC 不仅诱导使用核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者，甚至连无症状的乙型肝炎病毒携带者都出现抗HBs，并使 HBsAg 降低。总共有4例受试对象通过 NASVAC 治疗获得功能性治愈。
这或许也是首个在无活动性肝炎的HBV携带者中进行的治疗性乙肝疫苗试验，并有2名受试者获得了功能性治愈，效果确实存在想象空间，尤其是再经过一轮的优化设计之后。
再次改良后的疫苗研究结果已于近期发表，不过试验是在树鼩（HBV感染动物模型）中进行的动物试验，实验结果显示，改良后疫苗的免疫反应比旧款更强烈。新型疫苗采用乙肝表面抗原（HBs-large (HBs-L) ）和乙肝核心抗原（HBcAg ）作为免疫原，羧基乙烯基聚合物（CVP）作为赋形剂，旧款采用的是乙肝表面抗原（hepatitis B surface-small (HBs-S)）和乙肝核心抗原（HBcAg）作为免疫原，且没有佐剂。
补充一个知识点。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是乙肝病毒的主要外壳蛋白，广义的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）包含大分子HBsAg（LHBs，S前S2和前S1蛋白），中分子HBsAg（MHBs，S前S2蛋白）和小分子HBsAg（SHBs或S蛋白）3种蛋白，这些蛋白由包含3个起始密码子的开放阅读框编码，狭隘的HBsAg仅指S蛋白。临床检测的 HBsAg ，系指S蛋白。LHBs的前S1区对HBV受体具有高度亲和力，可能是促进病毒进入肝细胞内的重要部位。
目前还没看到采用新款治疗性疫苗进行的人体临床研究结果公布，具体临床效果有待观察。
以上便是略晓薛知晓的有关古巴治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）的全部内容，其中纰漏或者错误之处欢迎各位补充指正！！！
所以( ⊙ o ⊙ )啊！每当一个爆炸性新闻出现的时候一定得注意，标题党流行的当下更是如此。细看央视新闻报道，你才发现，原来他们是如此心思缜密，且看标题“古巴科学家声称乙肝新药有望根治顽疾”，哈哈O(∩_∩)O哈哈~，妙就妙在“有望”二字！！！
所以我只能说，作为我国最权威的官方媒体，他们从来都是那么缜密，极少失手，但这一次，他们就是失手了！因为从2013年发表在未经治慢乙肝患者中进行的3期临床结果便可知，这款治疗性疫苗根本不可能完全治愈慢乙肝。而，很显然，2015年宣称的“有望根治”更是无从谈起，但这又能怪谁呢？要怪恐怕只能怪我们自己当初兔羊兔……了。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！