事实证明,具有不同作用机制的治疗药物组合可有效治疗HIV和治愈HCV。 人们普遍认为,治疗慢性乙型肝炎也必须采用类似的联合策略。在考虑采用联合策略来治愈慢乙肝时,Arbutus Biopharma 公司研究人员们设想需要实现几个关键的结局。其中包括病毒复制完全停止以及阻止补充cccDNA病毒库的能力,降低HBsAg水平并最终重新激活宿主免疫应答以介导感染肝细胞的清除。

Arbutus Biopharma 公司目前正在开发几种与现有标准的核苷(酸)类似物相结合或可提供慢乙肝治愈的药物。 其中包括AB-729,Arbutus Biopharma 公司的GalNAc偶联肝靶向RNAi制剂,该药物可抑制 HBsAg 和其他病毒蛋白的产生;以及 Arbutus Biopharma 公司的第三代核心蛋白抑制剂(CIs),该类药物可阻断病毒复制和 cccDNA 的补充。

在感染HBV的AAV小鼠模型研究,以肝脏为靶点的RNAi临床候选药物 AB-729 在单剂量用药(一个月一次)后显示血清和肝脏中的 HBsAg 出现多个log的降低和HBV DNA的减少。

正在开发的第三代 HBV 核心蛋白抑制剂(CIs),旨在解决与前代药物相关的安全性和耐药性问题,并提供具有显著改善的内在效力。 这些第三代核心蛋白抑制剂(CIs)已针对效能和类药物特性进行了优化,从而导致该类化合物在细胞培养模型中具有EC50值≤10 nM的优异条件。最先进的化合物显示出针对核心蛋白 T33N 和 I105T 变异体的EC50值低于300 nM,并且在低于100 nM的范围内抑制衣壳脱壳和cccDNA的建立。

在体外和临床前HBV感染小鼠模型中,AB-729与核苷(酸)类似物和核心蛋白抑制剂(CIs)的联合用药表现出在减少HBV DNA的同时具有减少HBsAg的附加作用。

综上认为,联合治疗是在有限的治疗时间内实现慢乙肝治愈的关键。核心蛋白抑制剂(CIs),核苷(酸)类似物和RNAi制剂的联合用药具有解决与慢性HBV感染相关的关键因素的潜力。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!

信息来源:Progress toward an HBV cure combination therapy


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