乙肝功能性治愈,研究发现RG7834能抑制HBsAg表达!

慢乙肝感染归因于病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)在肝内池的维持,该池可作为复制所需的所有病毒基因产物的转录模板。

目前最广泛使用的抗病毒疗法,核苷类似物可有效预防传染性病毒的产生和传播,但对cccDNA或乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)和其他病毒基因的表达无法影响。

在慢乙肝期间,HBsAg大量过量表达,并在小的非感染性脂质囊泡中循环,会干扰宿主的免疫反应。

尽管HBsAg的丢失对现有药物的反应很少见,但HBsAg在临床上与病毒清除率相关。在临床治疗中,除了达到血清转换外,持续降低HBsAg被认为是HBV治疗的重要临床终点,也是与功能治愈相关的关键参数。

为了研究降低HBsAg的机制,今天带来的这项研究通过使用全基因组CRISPR筛选,从而鉴定了HBsAg表达所需的多种宿主因子。并使用这种方法,研究了HBsAg表达的小分子抑制剂(RG7834)的机理。

目前的发现表明该抑制剂通过与TENT4B(PAPD5)和TENT4A(PAPD7)的相互作用而使HBV转录不稳定。这项研究有什么新发现呢?让我们一起看一看。

研究新发现

研究使用全基因组CRISPR筛选,研究鉴定了60种似乎促进或降低HBsAg水平的基因。鉴定了几种具有抗HBsAg活性的泛素化蛋白。UBE2J1,RNF139,UBE2J2和DCAF7的破坏导致HBsAg水平升高。

这表明这些基因可能是通过靶向蛋白质降解方法进行HBsAg治疗性调节的天然底物。

研究还通过筛选鉴定出的HBsAg促表达因子之一的宿主因子ZCCHC14。由于cccDNA基因组的环状重叠特性,HBV RNA加尾显得有所不同。HBV RNA末端冗余基因组转录本(3.5 kb)上的聚腺苷酸化信号(UAUAAA)功能较差,只有在第二次与聚腺苷酸化机制相遇时才能识别出它,而ZCCHC14与TENT4B/A组成的复合物会一起通过促进HBV RNA加尾(非模板添加到RNA的3'末端)来稳定了HBsAg表达。

同时,这项研究显示PRE对ZCCHC14的功能活性也至关重要,并且ZCCHC14在PRE中与TENT4B和SLα物理相互作用。

基于这些数据,研究提出了一个模型,其中ZCCHC14作为非常规TRAMP样复合物的一部分,结合了PRE序列中的HBVSLα。小分子抑制剂RG7834则通过结合TENT4B并抑制其在TENT4A / B-ZCCHC14-PRE复合物中的酶活性,可抑制RNA加尾活性,从而导致HBV RNA不稳定,因此RG7834能抑制HBsAg表达。

研究启示

总之,这项研究表明全基因组CRISPR筛选提供了一种强有力的策略,可用于鉴定控制HBsAg表达的基因和途径。

此外,还证明了这种无偏见的方法能作为剖析HBsAg表达抑制剂潜在机制的工具。

研究也提供了ZCCHC14在通过TENT4A / B作为非常规TRAMP样复合体的一部分通过HBV RNA加尾稳定HBsAg mRNA中的作用的证据,这有可能作为新型降HBsAg的靶标。

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