慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题。目前,慢性乙型肝炎的一线治疗是核苷(酸)类似物和干扰素(IFN)类药物。 然而,这些药物均只能抑制病毒复制而无法彻底清除病毒。

因此,需要与现有药物具有不同机理的新型抗HBV药物。 抑制 HBV 进入细胞代表了一种在急性和慢性感染阶段均能预防病毒感染的有吸引力的新策略。

近年,牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)被鉴定为HBV受体,它是一种多跨膜转运蛋白,主要在肝脏中表达并与HBV L蛋白特异性相互作用。NTCP受胆汁酸(BA)激活的 FXR 通过诱导小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)的强弱调节。

日本爱知医科大学科研人员设想作为FXR激动剂的BA衍生物可通过抑制NTCP来有效阻止HBV进入细胞并进行相关研究加以证实,相关科研结果发表在即将召开的2019AASLD年会上。

使用 HepG2-hNTCP-C4 细胞(其中NTCP在细胞系中强制表达)和从嵌合小鼠中收集的新鲜人肝细胞(PXB细胞)来研究BA衍生物对抗HBV的功效。

还使用稳定HBV表达细胞 HepG2.2.15细胞来评估FXR / TGR5双重激动剂(双重激动剂)对HBV的强抑制作用的机制。用uPA / SCID小鼠和人源化肝脏(PXB小鼠)来研究双重激动剂抗HBV感染的功效,作为体内研究。

研究结果显示,在用HepG2- hNTCP-C4 和 PXB细胞感染 HBV 的实验中,双重激动剂对 HBV 表现出强烈的剂量依赖性抑制作用。 另一方面,双重激动剂在HepG2. 2.15细胞中未显示出对HBV的任何抑制作用。

在TAMRA荧光标记的HBV preS1蛋白与在肝细胞膜上的NTCP结合试验中,双重激动剂显示出了强大的抑制作用。双激动剂严重削弱在 PXB小鼠中的HBV感染。

研究结果表明,BA衍生物是潜在的抗乙肝病毒候选药物。 通过详细分析双重激动剂强大的抗HBV效应的机制,可以开发出更有效,更安全的抗HBV药物。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)


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