2019最全盘点:乙肝直接抗病毒的在研新药有哪些?

HBV进入抑制剂可用于预防暴露后感染,例如乙肝母亲的新生儿HBV感染者的肝移植受者。

近来发现的NTCP是一种胆汁酸转运蛋白,在HBV进入宿主肝细胞过程中起关键作用,故是抑制HBV进入细胞的潜在靶点。

Myrcludex B可与NTCP受体结合,从而通过竞争性抑制阻止病毒的结合和进入。最近对24例HBV / HDV慢性感染患者进行的1b / IIa期试验,随机分为myrcludex B,PegIFNa-2a或联合治疗24周,结果显示所有队列中HDV RNA降低,而只有联合治疗患者HBV DNA降低。

此外,NTCP拮抗剂厄贝沙坦是目前用于治疗高血压的血管紧张素受体阻滞剂,已被证明可抑制HBV摄取,同时可预防体外细胞系中的cccDNA。但目前仍需更多临床数据进一步确定进入抑制剂在HBV治疗中的作用。



以病毒转录为靶(RNA干扰)

RNA干扰(RNAi)的作用机制是:利用双链RNA降解mRNA或阻断mRNA翻译,从而抑制基因表达。目前已经开发出几种阻断HBV蛋白转录的小干扰RNA(siRNA),其中ARC-520,ARB-1467和ALN-HBV已经开始了临床试验。

在II期试验中,ARC-520持续敲除HBV DNA和病毒抗原。然而,其毒性限制了ARC-520的进一步临床开发。

针对ARB-1467的临床试验发现单次给药后及多次给药后HBsAg水平降低,即有较好的乙肝表面抗原清楚效果。


ALN-HBV目前正处于I / II期临床试验阶段。


基因编辑策略

基因编辑策略:cccDNA形成抑制剂/灭活剂。

我们之前也提到,想要彻底治愈乙肝,其实是要清除肝内cccDNA,而目前还没有找到有效手段,所以只能达成功能性治愈。根除HBV的药物旨在破坏cccDNA的形成,抑制其转录,或完全从宿主中消除它。

体外研究结果提示二取代磺胺类药物,包括CCC-0975和CCC-0346,可以破坏rcDNA中cccDNA的形成。

PEG-IFN通过翻译后修饰抑制cccDNA转录;与其他可以翻译后修饰的化合物一样有cccDNA抑制的治疗前景。

最近,CRISPR / Cas9系统有望作为CHB感染的潜在治愈策略。一些研究报道了体外培养肝细胞和小鼠中使用CRISPR / Cas9对HBV DNA的稳定靶向和切割。然而,这种技术仍需要进行病毒靶标的特异性和脱靶效应的分析。



核衣壳组装抑制/核心抑制剂

包括第三代4-H杂芳基二氢嘧啶(HAPs,如BAY 41-4109和GLS4)在内的核心抑制剂,通过抑制RNA衣壳化和衣壳分解来影响细胞核中cccDNA。

小鼠研究表明,BAY 41-4109有效地减少了HBV DNA的复制,但在治疗结束时HBV DNA复制迅速反弹。

GLS4抑制阿德福韦耐药HBV株的复制,目前正在进行II期临床研究。


HBsAg释放抑制剂

高度稳定的核酸聚合物(NAP)是含有硫原子的寡核苷酸,可作为广谱病毒附着/进入抑制剂。REP-2055,REP-2139和REP-2165等已被证明可以阻止HBsAg从感染的肝细胞中释放。HBsAg释放抑制剂有望成为治疗HBV的药物。


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