丙酚替诺福韦:新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物

在新药取得成功之前,应用口服核苷(酸)类似物(NA)治疗慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)需要长期用药。当前推荐的一线 NA 都能有效长期抑制病毒,在这个前提下,人们越来越关注长期用药的安全问题,希望能给患者更好的疾病管理。从研究进展的数据中,我们可以获得哪些启示呢?

年龄和合并症增加成为慢乙肝管理必须重视的问题 

一个摆在大家面前的客观事实是,慢乙肝患者在慢慢变老。如韩国汉阳大学医学院学者 Dae woo Jun 等在会上报告(摘要号 2150)[1],根据对韩国健康保险审查和评估机构数据库中符合标准的 253,002 名成人慢乙肝病例的数据分析,2007 年慢乙肝患者的平均年龄为 47 岁,2016 年增加为 52 岁,65 岁以上人群所占比例从 10.4% 增加为 15.7%。

伴随年龄增加的是,CHB 患者的合并症也在增加。2016 年,韩国慢乙肝患者中 37% 合并高脂血症、29% 合并高血压、21% 合并骨关节炎、20% 合并糖尿病、9% 合并骨质疏松/骨折、4.8% 合并脑血管疾病、2.3% 合并慢性肾病,以上数据均较 2007 年有显著增加(图 1;结果参考自 AASLD2018 年会现场展出壁报)。患者年龄老化和合并症增加均可能影响慢乙肝的管理,临床应加以重视。


肾脏安全是 NA 选择的重要考量因素

肾脏是机体重要的排泄器官,肾脏安全是选择 NA 的重要考量因素,特别是对于已经有肾功能损害或是有肾损害危险因素的患者。这是因为乙肝常用药物如恩替卡韦(ETV)和替诺福韦二吡呋酯(TDF)等都主要或全部以原型从肾脏排泄,可通过不同机制导致肾脏损伤 [2]。另一方面,衰老可导致肾功能下降,高血压、糖尿病等疾病会对肾脏造成损害,患者的这些基线特征,也可能影响药物潜在肾脏毒性的发生或严重程度。


❖ TDF

一些研究报道,在 TDF 用药期间有少量病例出现慢性肾小管损伤、eGFR 下降和骨矿物质密度下降。另外,有 TDF 治疗期间肾功能损害加重,甚至发生范可尼综合征的病例报道 [3]。尽管上述不良事件的发生率很低,EASL 指南仍然建议,对于 TDF 治疗的所有病例,基线时均应对肾功能进行评估。


❖ ETV

TDF 和 ETV 长期治疗期间少量患者可出现肾功能下降。AASLD 指南 [4] 指出,现有证据并不说明 TDF 或 ETV 治疗的乙肝患者在肾功能不全、低磷血症或骨矿物密度方面有显著差异。

AASLD2018 上,来自韩国汉阳大学医学院 Jae Yoon Jeong 等报告的一项多中心、回顾性队列真实世界研究 [5](摘要号 2090)也显示,ETV 和 TDF 治疗 2 年后的患者肾脏功能无区别。该研究共纳入了 1349 例初治慢乙肝患者,分别使用 ETV(531 例)或 TDF(818 例)治疗。治疗 2 年后,ETV 治疗组和 TDF 治疗组的肌酐变化水平差异无统计学意义(-0.1 vs. 0.09 mg/dL,P = 0.07),eGFR 水平变化差异也无统计学意义(P = 0.24 和 0.14,使用不同计算方法)。多因素分析显示,与 eGFR 水平下降>25% 有关的独立预测因素有基线白蛋白水平、ALT 水平、年龄和应用非甾体抗炎药。


❖  富马酸丙酚替诺福韦(TAF)

TAF 是乙肝一线治疗用药队伍中的新成员。它最大的优势或许可称为「靶向肝脏」。TAF 的体外血浆半衰期达 90 min,显著长于 TDF 的 0.4 min,在血浆中更稳定。1b 期研究发现,≤ 25 mg 的 TAF 能达到与 300 mg 的 TDF 相似的病毒抑制,但 TFV 的暴露减少 90% 以上 [6]。对机制的进一步研究 [7] 显示,TAF 能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化,使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐(TFV-DP)。在犬体内的药代动力学研究表明,肝脏能高效摄取 TAF,摄取率约 65%[8]。TAF 在肝脏中的高效摄取与肝细胞表达的阴离子转运多肽(OATP1B1 和 OATP1B3)有关,活化主要由羧酸酯酶 1 介导 [7]。所以,TAF 能直接靶向递送至肝脏,使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少,从而肾脏和骨骼毒性下降 [4]。

TAF 对比 TDF 治疗慢乙肝的 III 期临床试验早期 48 周 [9,10] 和 96 周 [11,12] 的结果均显示,TAF 治疗期间的肾脏安全数据和骨骼代谢数据都比 TDF 更好,并且 TDF 治疗的患者换用 TAF 后,可观察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端肾小管功能和 BMD 等肾脏和骨骼的安全性指标改善 [13]。

AASLD2018 上公布了研究的 144 周数据(摘要号 381)[14]。TDF 治疗 3 年,肌酐清除率下降的中位数为 6.0 mL/min,显著高于 TAF 治疗(1.2 mL/min);TAF 治疗组的 eGFRCG 仅有轻微下降(图 2)。同样,治疗 3 年时,TDF 组脊柱和髋关节的 BMD 下降更加明显(图 3)。这提示 TAF 与 TDF 相比,持续表现出肾脏和骨骼安全性的改善。

来自新西兰的 Edward Gane 教授团队报告(摘要号 1225)[15],合并 CKD2 级或以上肾病的 51 例肝移植术后患者按 1∶1 随机分组,接受换用 TAF 或继续 TDF 治疗 48 周。所有患者均取得病毒学应答。TAF 组的严重不良事件发生率低于 TDF 组(12% vs. 28%),无患者停药(TDF 组有 1 例患者因不良事件停药)。48 周治疗期间,TAF 组患者的 eGFRCKD-EPI 增加高于 TDF 组(3.9 vs 0.2 mL/min/1.73 m2),图 4。TAF 治疗组的脊柱和髋关节骨密度增加,而 TDF 组下降(图 5)。

而且在基线有严重肾功能不全风险因素的患者中,TDF 治疗和 TAF 治疗的 eGFR 变化差异和 BMD 变化差异更加显著。这说明在这个人群中,换用 TAF 治疗较继续使用 TDF 治疗可获得肾脏和骨骼安全数据的改善。TAF 在这一高危人群中安全、耐受性好,有效。


对肾功能不全人群应用 NA 的推荐意见 

对于 NA 治疗时肾功能的监测和患者肾功能安全的管理,欧美指南做出了相应推荐,临床医生也可参照药品说明书执行。主要包括:


❖  关于患者监测和评估

所有患者治疗前均应评估肾脏风险。

有肾病风险的患者不管使用何种 NA 治疗,或使用 TDF 治疗的所有患者,都应定期接受肾功能监测,包括至少一次 eGFR 检测和血磷水平检测。


❖  关于药物选择和换药

AASLD 指南 [4] 建议,就潜在的长期肾脏和骨骼并发症风险而言,在 ETV 或 TDF 间没有偏好。丙酚替诺福韦(TAF)与 TDF 相比,与更低的骨骼和肾脏异常率有关。

根据 EASL 指南 [3],60 岁以上,或有骨骼疾病(长期使用激素或其他有损骨密度的药物,有脆性骨折史,骨质疏松),或有肾功能异常(eGFR<60 min/mL/1.73m2,白蛋白尿>30 mg 或中等量蛋白尿,低磷,血透),提示应选择 TAF 或 ETV,而不是 TDF。既往有核苷类药物(即拉米夫定、替比夫定)暴露的患者应优先考虑 TAF。

AASLD 指南 [4] 中指出,如果怀疑 TDF 相关肾功能不全和/或骨病,应停用 TDF,根据任何已知的耐药情况换用 TAF 或 ETV。EASL 指南 [3] 中也有类似表述:有发生肾功能损害或骨病风险或有肾脏或骨骼基础疾病的患者,应根据之前拉米夫定暴露情况,考虑换用 TAF 或 ETV。如果已经应用 TDF 治疗,从更安全长期治疗的角度讲,可以考虑换用 TAF。


❖  关于剂量调整

ETV 和 TDF 在肾功能不全(eGFR<50 mL /min)的患者中,需要调整剂量。在 eGFR<30 以及血透人群中,ETV 的应用数据很少。TAF 在年龄>65 岁、肝功能损伤、肾功能损伤人群中(包括 eGFR ≥ 15 mL/min 或 eGFR<15 mL/min 的血透患者),均无需调整剂量 [16]。


总 结

NA 应用于慢乙肝的治疗已经超过二十年,慢乙肝的管理实践也在一点点优化和一步步拔高中,向着「更好」的方向前行。在 NA 长期治疗过程中,我们不应满足「整体安全性很好」的现状,而是应该努力优化诊疗方案,给予患者更好的保护。肾脏和骨骼安全是慢乙肝患者长期治疗中的潜在隐患,临床医生需加强对这一问题的认识,更全面地思考和评估患者,给予他们更安全有效的管理方案。


参考文献

1. Jun DW, Oh HW, Ahn HJ, et al. Increasing Age and Comorbidities in a Population-Based Study of Chronic Hepatitis B (CHB) Patients from 2007 to 2016 in Korea. AASLD 2018. Poster 2150

2. Buti M, Riveiro-Barciela M, Esteban R. Long-term safety and efficacy of nucleo(t)side analogue therapy in hepatitis B. Liver International. 2018;38(Suppl. 1):84–89.

3. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

4. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

5. Jeong JY, Jun DW, Sohn JH, et al. Renal Safety of Entecavir and Tenofovir in Patients with Treatment-NaiÅNve Chronic Hepatitis B Virus Infection in Real Life Setting: A Multicenter, Retrospective Cohort Study. AASDL 2018, Poster 2090.

6. Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2014;62:533–540. .

7. Murakami E, Wang T, Park YJ, et al. Implications of Efficient Hepatic Delivery by Tenofovir Alafenamide (GS-7340) for Hepatitis B Virus Therapy. Antimicrob Agents Chemoth. 2015;59(6):3563-3569

8. Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340. Mol Pharm 2013. 10:459–466.

9. Buti M, Gane Ed, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 196–206.

10. Chan HL, Fung, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 185–95.

11. Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 J Hepatol. 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153

12. Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH, Janssen HS, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. J Hepatol2017;152 (suppl 1):S25. PS-042

13. Vo TL, Nishiguchi S, Kim HJ, et al. One year after switching from tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF): safety results from 2 phase 3 studies in HBeAg-positive and HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B (CHB). APASL 2018. O-HBV-13.

14. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD 2018 Poster 381.

15. Gane EJ, George B, Ray-Chaudhuri D, et al. Safety and Efficacy at 1 Year in Post Liver Transplant Patients with Chronic Kidney Disease Receiving Tenofovir Alafenamide for HBV Prophylaxis. AASLD2018. Poster 1225


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