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ETV治疗后肝硬度测量值早期下降可预测肝纤维化逆转情况¹


目的 

在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者中评估肝硬度测量值(LSM)变化对肝纤维化组织学变化的预测作用。

设计 

前瞻性队列研究,纳入接受恩替卡韦(ETV)治疗的CHB患者,在基线及其后每6个月评估一次患者的病毒学、生化学指标和LSM。在基线和治疗18个月时进行肝活检。肝纤维化逆转的定义包括以下2种标准:①Ishak评分降低≥1期;②Ishak评分降低≥1期或治疗后P-I-R分类为“逆转为主型”。采用线性混合效应模型和受试者工作曲线(ROC)分析评估LSM的动态变化及其对组织学逆转情况的预测价值。

研究流程图  

 结果 

根据Ishak逆转标准,在抗病毒治疗18个月时,212例CHB患者中的86例(40.6%)达到肝纤维化逆转。总体而言,LSM降低与Ishak评分降低相关。发生组织学肝纤维化逆转的患者在开始治疗后最初6个月内LSM的下降速度更快(ΔLSM%Ishak = -2.19%/月,P = 0.0025;ΔLSM%Ishak/PIR = -2.56%/月,P = 0.0004)。基于基线FIB-4、Ishak评分、LSM、血小板、白蛋白和这些指标在治疗6个月期间的变化幅度建立的预测模型可以预测组织学逆转(AUROCIshak = 0.74,95% CI:0.67~0.80;AUROCIshak/PIR = 0.81,95% CI:0.74~0.87)。

 CHB患者抗病毒治疗期间LSM的双相变化模式  

(治疗最初6个月时的LSM降幅与肝纤维化逆转相关)

 讨论 

  • 本研究证实接受抗病毒治疗的CHB患者LSM呈双相型下降。第1时相的快速降低可能反映了ETV等强效抗病毒药物抑制HBV DNA复制后肝内坏死性炎症反应减轻;第2时相LSM下降幅度较缓,主要反映了肝纤维化的改善。

  • 根据基线Ishak分期分层分析结果显示,基线存在明显肝纤维化的患者,在抗病毒治疗开始后最初6个月期间的LSM变化可以预测18个月时组织学肝纤维化逆转情况。

  • 治疗中LSM检测有助于评估抗病毒治疗的组织学应答,这种可预测肝纤维化逆转的早期应答替代指标有重要的临床实用意义。

 局限性 

  1. 缺乏治疗6个月时可与LSM直接对照的组织学结果;

  2. 缺乏长期组织学结果,无法评估LSM应答对长期组织学逆转的预测意义;

  3. 研究中建立的模型较复杂,实用性和便利性有待改良。

 结论 

在CHB患者中,ETV治疗开始后最初6个月期间的LSM变化可以预测抗病毒治疗18个月时的组织学肝纤维化逆转情况。



2

CHB患者停用ETV或TDF治疗后的病毒学复发率²

 背景 

ETV和替诺福韦酯(TDF)是两种可用于CHB患者长期单药治疗的一线治疗药物。CHB患者停用ETV或TDF治疗后病毒学复发率较高。

 目的 

比较无肝硬化的CHB患者停用ETV或TDF后的复发率。

 方法 

回顾性-前瞻性研究,纳入接受ETV治疗的CHB患者342例(HBeAg阳性108例, HBeAg阴性234例)和接受TDF治疗的CHB患者165例(HBeAg阳性46例,HBeAg阴性119例)。所有患者均在治疗结束后随访至少6个月。所有患者根据2012年亚太肝病学会(APASL)指南标准停药。

  患者流向  

 结果 

与停用ETV的患者相比,停用TDF的患者病毒学和临床复发率较高,复发时间较早。在根据倾向评分(PS)匹配后的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中观察到相同的结果。在所有患者和根据PS匹配的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中,多变量分析显示接受TDF治疗是病毒学和临床复发的独立危险因素之一。在停药随访2~3年后,ETV和TDF组患者的HBsAg清除率相近。与ETV组相比,TDF组患者有临床复发较严重的趋势。

ETV和TDF停药后病毒学(上图)

  和临床(下图)复发率的比较(所有患者)

 讨论 

  • 在本研究的总人群和PS匹配人群中,与ETV组相比,接受TDF治疗的患者停药后病毒学和临床复发时间较早,复发率和重新治疗率较高。

  • 接受不同NAs(ETV或TDF)治疗的患者在停药后出现不同的复发模式,导致这一现象的具体机制不明。ETV可能具有抑制cccDNA的潜在作用(导致停药后较晚出现HBV复制)或免疫调节机制。

  • 研究结果提示需要根据使用的NAs药物制定特异性的停药后监测方案,例如TDF停药后应密切观察3个月以内的病毒学/临床复发情况,而使用ETV治疗的患者应注意观察停药6个月以上的复发情况。

 局限性 

  1. 未随机分组,两组患者基线特征有差异,但在多因素分析中,校正其他危险因素后TDF治疗仍是HBV复发率升高的独立危险因素;

  2. HBeAg阳性患者样本量有限,TDF组患者停药后随访时间较短;

  3. 单中心队列研究。

 结论 

无论是HBeAg阳性还是阴性患者,与ETV治疗停药的患者相比,TDF停药的患者HBV复发率较高。与ETV相比,TDF停药后复发的发生时间较早,有程度较严重的趋势。因此强烈推荐在TDF停药后6个月以内和ETV停药后6个月后加强监测并增加检测频率,以便及时重启治疗。



3

HBsAg和HBV DNA水平可预测ETV联合PegIFN治疗HBeAg阳性患者的效果³

 背景 

已有多项研究评估了多种聚乙二醇干扰素(PegIFN)和核苷(酸)类(NAs)联合方案治疗CHB的效果,但优选治疗方案尚不明确。

 目的 

评估与ETV单药治疗相比,在ETV基础上加用Peg-IFN能否提高应答率,并评估ETV预处理的时间对治疗应答有无影响。

 设计 

纳入在既往2项随机对照临床试验中接受过治疗的HBeAg阳性患者,评估患者的治疗应答。所有患者接受ETV预处理至少24周,随后进行分组,不同组患者分别接受ETV+PegIFN方案治疗24~48周,或继续ETV单药治疗。治疗应答定义为在PegIFN停药后48周时达到HBeAg清除和HBV DNA<200 IU/mL。

  联合治疗研究设计  

*应答:意向治疗人群随访结束时HBeAg清除且HBV DNA<200 IU/mL。**仅限获得应答的患者,未获得应答的患者持续治疗至随访结束时。

 结果 

在入组的234例患者中,118例接受ETV+Peg-IFN治疗(加药组),116例继续ETV单药治疗(单药组)。在加药组中,38%(38/118)的患者达到治疗应答,而在单药组中,达到治疗应答的比例为20%(23/116)(P=0.03)。既往未接受过PegIFN治疗、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者接受联合治疗的应答率最高(加药组 vs 单药组:70% vs 34%;P=0.01)。HBsAg和HBV DNA高于上述阈值的患者应答率较低,且加药和单药组之间无明显差异。ETV预处理时间与基线(随机分组时)HBsAg和HBV DNA水平相关(P均<0.005),但与治疗应答率无关(P=0.82)。

  CHB患者的应答情况  

 讨论 

  • 研究结果显示,既往未接受过PegIFN治疗、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL对PegIFN+ETV治疗的应答率较高。而且ETV预治疗的时间与基线(随机分组时)HBV DNA和HBsAg水平相关,但与应答情况无关。以上结果提示对于接受ETV预治疗一段时间的患者,在决定是否要加用PegIFN时,比起ETV预治疗的时间,更应考虑当时的HBsAg和HBV DNA水平。

  • 加用PegIFN的治疗时间也与治疗应答无关,即PegIFN治疗24周的有效性至少与52周相当,但选择较短的PegIFN疗程有安全性优势。

 局限性 

  1. 未设置PegIFN单药组,但本研究主要目的是评估正在接受NAs治疗的患者加用PegIFN的可行性,初治患者并非主要评估对象;

  2. 未评估使用PegIFNα-2a或2b对治疗效果的影响。

 结论 

HBeAg阳性CHB患者在ETV基础上加用PegIFN治疗的应答率高于ETV单药组。在既往未接受过PegIFN治疗、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者中,联合治疗的应答率翻倍。因此,可以认为该人群是这一联合方案的优选人群。



4

CHB患者NAs治疗过程中的HBcrAg水平对HCC发生风险的影响⁴

 背景 

慢性HBV感染是肝细胞癌(HCC)的致病因素之一。既往研究已证实,基线HBV DNA水平是发生HCC的独立预测因素,血清乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)水平可反映肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)的水平。

 目的 

在接受NAs治疗的CHB患者中评估基线和治疗中血清HBcrAg水平能否预测治疗后的HCC发生率。

 方法 

回顾性队列研究,纳入1268例接受NAs治疗> 1年的患者。所有患者在基线和治疗1年时检测血清HBcrAg和HBsAg水平。

  研究队列流程图  

 结果 

在中位随访8.9年期间,8.9%的患者(n=113)发生HCC(10.3/1000人年)。根据基线HBeAg水平对患者进行分层,分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两个队列。治疗1年时的HBcrAg水平较高与发生HCC相关,相关性有统计学意义(HBeAg阳性队列:P = 0.017;HBeAg阴性队列:P = 4.30×10-5;切点值:4.9 log U/mL和4.4 log U/mL)。多变量Cox回归分析显示,与HBcrAg水平较低患者相比,治疗中HBcrAg水平持续较高的患者HCC发生风险较高(HBeAg阳性队列:HR:6.15,95%置信区间:1.89 ~ 20.0,P = 0.003;HBeAg阴性队列:HR:2.54,95%置信区间:1.40 ~ 4.60;P = 0.002)。排除酗酒患者的亚组分析得出的结果相似。

  治疗1年时HBcrAg水平不同患者的累积HCC发生率  

 讨论 

  • 研究结果显示抗病毒治疗期间HBcrAg水平持续较高的患者HCC发生风险较高。造成两者之间相关性的具体机制尚不明确,可能的机制包括:①HBcrAg水平较高的患者,肝内cccDNA和转录活性维持在较高水平;②HBcrAg升高的患者HBx蛋白水平也升高,HBx等病毒蛋白可介导HCC的发生;③肝内炎症的影响。

 局限性 

  1. 单中心回顾性队列研究,且未长期持续监测HBcrAg水平;

  2. 未评估肝组织病毒学情况;

  3. HBcrAg检测受HBeAg状态影响,因此在HBeAg阳性人群中,HBcrAg结果的可靠性降低;

  4. HBcrAg检测的普及性不高。

 结论 

在接受NA长期治疗获得持续病毒学抑制的患者中,治疗期间HBcrAg水平持续较高的患者发生HCC的可能性更高。对于HBcrAg水平持续较高的HBeAg阴性患者,经过NAs治疗并达到HBV DNA转阴可能不足以抑制HCC的发生风险。(来源:肝e声)




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