【APASL2024速递】HBV突变对慢乙肝患者远期结局的影响

编者按

第33届亚太肝脏研究协会年会（APASL2024）于当地时间2024年3月27日 - 31日在日本京都召开。本次大会摘要上发表了多篇慢乙肝患者HBV突变对远期结局影响的相关研究，肝霖君与大家分享相关重要内容。

研究一、鲁凤民/陈红松教授团队：HBV G1896A突变与HBV DNA水平或晚期肝病的相关性

研究背景
G1896A是HBV基因组中最常见的突变之一，可抑制HBeAg产生。大量的研究都集中在G1896A突变HBV的复制能力和致病性上，但结论并不一致。

研究方法

研究检索了Pubmed、Embase和Cochrane数据库截至2022年6月18日的相关研究。提取的数据采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。采用敏感性和亚组分析的方法评估异质性的潜在来源。

研究结论

最终纳入63项研究。结果显示，G1896A突变体在HBeAg阴性患者中更为普遍（OR = 5.57；95%CI，3.86 ~ 8.04；P < 0.001）。G1896A在B和C基因型中可能比D型中更常见。

G1896A突变的HBeAg阴性患者的血清HBV DNA水平比无突变患者高0.87 log10 copies/mL（WMD = -0.87；95%CI，-1.56 ~ -0.18；P = 0.014）。此外，G1896A突变与包括肝硬化（OR = 1.96；95%CI，1.67 ~ 2.29；P < 0.001）和肝癌（OR = 1.60；95%CI，1.20 ~ 2.12；P = 0.001）在内的晚期肝病密切相关。这些结果在B型和/或C型中保持不变（肝硬化：OR = 2.47；95%CI，1.95 ~ 3.13；P < 0.001；肝癌：OR = 1.61；95%CI，1.08 ~ 2.40；P = 0.021）。

研究结论

G1896A突变的HBeAg阴性患者可能有较高的HBV DNA水平，且G1896A突变与晚期肝病密切相关。在G1896A突变率高的地区，特别是东亚和东南亚，应对慢性HBV感染患者进行突变监测，以尽早启动抗病毒治疗。

研究二、台湾研究：慢乙肝患者HBV PreS1突变介导的NTCP S267F突变可降低肝癌发生风险

研究背景

人类HBV进入受体——牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）中的S267F突变（rs2296651），此前已被认为与慢乙肝患者的肝癌发生风险降低有关，但其机制尚不清楚。本研究检测了HBV preS1结构域（NTCP结合域）的DNA序列，以评估其与S267F突变对肝癌预防作用的关联。

研究方法
通过PacBio对366例慢乙肝患者的HBV DNA preS1序列进行测序，通过Cox回归、logistic回归和中介分析来预测肝癌发生风险，评估HBV preS1等位基因的中介作用。
研究结果

在HBV preS1结构域序列中，S267F GG基因型个体与GA/AA基因型个体之间2956位腺嘌呤核苷酸（2956A）等位基因频率存在显著差异（0.35 ± 0.47，0.60 ± 0.43；p < 0.001）。此外，2956A等位基因频率较高的患者肝癌发生风险较低（HR：0.45；95% CI：0.29 - 0.69）。中介分析显示，2956A在S267F突变对肝癌的预防作用中起中介作用，其平均因果中介效应的保护作用（ACME；OR：0.87；p < 0.001）比平均直接效应的预防作用更显著（ADE；OR：1.07；p = 0.28）。

研究结论

HBV DNA preS1结构域内的等位基因2956A可能介导NTCP的S267F突变，从而预防肝癌发生。

肝霖君有话说

WHO最新流行病学数据表明，我国肝癌发病率排名升至第4位，死亡率仍高居第2位，疾病负担依然严重（相关链接）。因此识别肝癌高危人群并尽早启动抗病毒治疗是重要措施之一。已有多项研究表明，PreS/S基因突变或缺失与肝癌发生风险增加相关（相关链接一、二），这部分患者接受抗病毒治疗后的肝癌发生率显著更低。此外，部分核苷类药物治疗后易导致HBV rtA181T突变，可能导致肝癌发生风险增加（相关链接）。因此，应对HBV感染者进行HBV基因组的突变监测，以筛查肝癌高风险人群，尽早接受抗病毒治疗。

参考文献：

[1] Li GX, Liu X, Chen HS, et al. Pan-genotypic association of G1896A mutant with HBV DNA or advanced liver diseases: a meta-analysis. APASL2024, Abstracts (O-0147).

[2] Chuang HH, Wang DL, Pan MH, et al. HBV PreS1 Variant Mediates the Protective Effect of NTCP S267F Variant Against HCC in CHB Patients. APASL2024, Abstracts (O-0143).