赵芳芳 福建医科大学附属泉州第一医院

指导专家：苏智军 教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们后期将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

目前，HBV仍是我国大陆肝癌发生最主要的病因（相关链接），给众多患者及家庭带来了沉重的负担。随着慢乙肝领域的深入发展，越来越多研究发现慢乙肝患者无论是否存在肝硬化，相比于核苷（酸）类似物（NAs），采取基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗策略均可更有效降低肝癌的发生风险（相关链接一、二）。而对于已经进展为肝癌的患者，手术切除后经抗病毒治疗获得HBsAg清除也可显著降低肝癌复发风险（相关链接）。本期，将与大家分享一例高病毒载量、存在肝硬化且伴有慢加亚急性肝衰竭的初治慢乙肝患者经长期核苷治疗仍发生肝癌，肝癌切除术后复发，再次手术切除后经基于PEG IFNα的间歇治疗策略获临床治愈、改善远期结局的病例。
 

病历简介 
 

患者姓名：朱XX

性别：男

年龄：45岁

主诉：尿黄伴乏力1周

家族史：父亲死于肝癌，姐弟均患乙肝

现病史：2011年1月出现尿黄、乏力，在当地镇医院保肝治疗效果不佳，出现巩膜黄染伴腹胀，遂急转我科

治疗前检查结果：

病毒学：HBV DNA: 3.6 × 108 IU/mL;

血清学：HBsAg: 13795 IU/mL; HBsAb (-);

           HBeAg: 1573 IU/mL; HBeAb(-);

           HBcAb: 7.79 IU/mL;

生化学：ALT: 784 U/L; AST: 635 U/L；

肿瘤指标: AFP: 57 ng/mL、CEA、CA199均正常;

免疫学指标：自身免疫性肝病抗体、甲功三项、甲炎二项均阴性;

其他指标：TBIL: 219 μmol/L; ALP: 389 U/L; 

r-GGT: 516 U/L; 铜蓝蛋白正常；凝血功能筛查PT: 18.6 S, PTA: 36%；

MRI：肝脏边缘不规则，可见多个肝硬化结节;

查体：神志清楚，精神疲乏，皮肤、巩膜重度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，扑翼样震颤阴性，腹部移动性浊音阴性;

诊断：乙型肝炎后肝硬化代偿期、慢加亚急性肝衰竭；

开始治疗时间: 2011年1月12日

治疗方案

注：ETV 恩替卡韦；PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b；     TDF 替诺福韦。

治疗过程

前期治疗 

采用ETV + 复方甘草酸苷 + 腺苷蛋氨酸治疗，治疗2周后HBV DNA从3.6 × 108 IU/mL下降至7.3 × 105 IU/mL，ALT从784 U/L下降至73 U/L，AST从635 U/L下降至65 U/L，TBIL从219 μmol/L下降至145 μmol/L。

3周后ALT、AST、TBIL分别下降至23 U/L、22 U/L、89 μmol/L，肝功能好转出院，停用复方甘草酸苷和腺苷蛋氨酸，单用ETV治疗。

治疗约1年6个月后，检查显示：HBV DNA ＜ 20 IU/mL、HBsAg 4523 IU/mL、HBeAg 0.55 IU/mL、HBeAb 0.29 IU/mL；三大常规及生化均无明显异常；AFP正常；MRI提示肝脏边缘不规则，可见多个肝硬化结节。

治疗约3年6个月，患者定期复查结果：HBV DNA ＜ 20 IU/ml、HBsAg 2912 IU/ml、HBeAg (-)、肝功能正常、AFP 252ng/mL。患者AFP升高，彩超显示肝左叶一2.5 cm × 1.9 cm低回声占位，磁共振确诊肝细胞癌，肝胆外科腹腔镜手术切除。

切除术后1年6个月检查显示：HBV DNA ＜ 20 IU/mL、HBsAg 2817 IU/mL、HBeAg (-)、HBeAb (+)；三大常规及生化均无明显异常；AFP 93 ng/mL；MRI提示肝硬化，肝右后叶一硬化结节恶变可能。肝癌复发，再次手术切除。

考虑到相比于NAs单药治疗，联合PEG IFNα可显著降低HBV相关肝癌患者的复发风险，且可更有效清除HBsAg，而获得HBsAg清除可以进一步降低复发风险，因此治疗方案更改为PEG IFNα-2b联合TDF治疗。

后续治疗 

0周（以PEG IFNα-2b + TDF联合治疗为起始周数计算）

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg: 2315 IU/mL; HBsAb: 0.1 mIU/mL；

HBeAg: 0.28 IU/mL; HBeAb: 0.67 IU/mL;

HBcAb: 5.21 IU/mL;

ALT: 27 U/L; AST: 22 U/L；

12周，HBsAg持续下降

HBsAg: 808 IU/mL; HBsAb (-)；

HBeAg (-); HBeAb (+)；

24周，HBsAg下降停滞，进入平台期，采取间歇治疗，停用PEG IFNα-2b，单用TDF

HBsAg: 810 IU/mL; HBsAb (-)；

36周，HBsAg轻微下降，重新启用PEG IFNα-2b + TDF联合治疗

HBsAg: 696 IU/mL; HBsAb (-)；

72周，HBsAg大幅下降，再次间歇暂停PEG IFNα-2b，单用TDF

HBsAg: 137 IU/mL; HBsAb (-)；

84周，HBsAg持续下降，启用PEG IFNα-2b + TDF联合治疗，接种乙肝疫苗60 μg，1次/月

HBsAg: 99 IU/mL; HBsAb: 5.5 mIU/mL；

90周，HBsAg清除，获得HBsAg血清学转换

HBsAg: 0 IU/mL; HBsAb: 40.55 mIU/mL；

114周，HBsAb升高至600 mIU/mL以上，停用PEG IFNα-2b，TDF单药维持治疗

HBsAg (-); HBsAb: 665.18 mIU/mL；

随访至160周，HBsAb维持在500 mIU/mL以上，HBV pgRNA阴性，肝硬化结节减少、缩小

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg (-); HBsAb: 523 mIU/mL；

HBeAg(-); HBeAb(+);

HBV pgRNA (-); 肝癌三联检均为阴性；

MRI提示肝硬化结节较前减少、缩小;

指标变化

后续治疗过程中血清学相关指标的变化

后续治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结

该病例是一位高病毒载量、存在肝硬化且伴有慢加亚急性肝衰竭的慢乙肝初治患者。前期经ETV抗病毒联合保肝治疗，病毒载量大幅下降，3周后ALT、AST复常，停用保肝药物，ETV单药治疗。治疗1年6个月后获得完全病毒学应答和HBeAg清除，但仍存在高水平HBsAg和肝硬化结节。约3年6个月后进展为肝癌，手术切除后1年6个月肝癌复发，再次切除。
 

为了最低化患者的肝癌复发风险，治疗方案更改为PEG IFNα-2b联合TDF治疗。联合治疗24周HBsAg下降停滞，进入平台期，而后经两次间歇治疗以及适时联合重组乙肝疫苗，于90周时获得HBsAg血清学转换。114周，HBsAb升高至600 mIU/mL以上，停用PEG IFNα-2b，TDF单药维持治疗。随访至160周，仍维持HBV DNA检测不到、HBsAg和HBeAg清除及HBsAb高水平，HBV pgRNA阴性，肝癌三联检均为阴性，MRI结果提示肝硬化结节较前减少、缩小，有效降低患者的肝癌复发风险、改善远期结局。

总结几点：

1、该出手时就出手，NAs联合PEG IFNα治疗可以更有效地清除HBsAg、降低肝癌复发风险；

2、该收手时就收手，间歇疗法是PEG IFNα治疗过程中应对HBsAg下降停滞的重要措施；

3、联合乙肝疫苗能显著增强抗HBV特异性免疫应答，快速清除HBsAg，获得临床治愈。

医生简介

赵芳芳 医生福建医科大学附属泉州第一医院

中国医科大学感染病学专业博士学位

国家二级公共营养师

国家二级心理咨询师

福建省中西医结合学会肝病学分会委员

福建省医学会感染病学分会青年委员会委员

先后主持福建省自然科学基金面上项目及泉州市科技局课题数项

在国内外期刊发表论文数篇

专家简介

苏智军 教授
 福建医科大学附属泉州第一医院

福建医科大学附属泉州第一医院院长

中国医师协会感染病科医师分会常务委员

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会委员

福建省医学会肝病学分会副主任委员

国务院政府特殊津贴专家、福建省先进工作者

2017年最具领导力中国医院院长.创新成就奖

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