对于HBeAg阳性非肝硬化患者，无论是ALT升高接受治疗，还是ALT正常未接受治疗的，HBV DNA ≥ 8 log₁₀ IU/mL的患者肝癌发生率均比HBV DNA为5 - 8 log₁₀ IU/mL的患者低。

此外，无论ALT是否升高，抗病毒治疗都可以使肝癌发生风险显著降低，因此，应尽早开始抗病毒治疗。

HBV DNA水平下降提示患者的免疫耐受被打破，宿主免疫控制病毒是通过清除感染病毒的肝细胞，导致细胞死亡、炎症及肝细胞代偿性增殖，大大增加肝细胞癌变的几率。

80年代的多篇研究表明不仅癌组织有HBV DNA整合，癌旁非肿瘤肝组织也有HBV DNA整合并表达HBsAg。HBV病毒的X蛋白和S蛋白都是肝癌的致病因素。DNA整合可以导致插入突变、染色体不稳定及病毒蛋白直接作用。

HBV DNA选择性整合在宿主基因转录活跃的区域——启动子区和外显子序列。约74%的肝细胞癌患者，其癌组织可检测到HBV DNA在细胞基因组抑癌基因内整合破坏其功能，或在促（原）癌基因启动子周围整合使其持续表达。

此外，20.1%的肝癌患者的癌旁组织可检测到HBV DNA整合，可能就是肝癌切除术后患者复发的因素之一。

整合可致整合位点局部染色体不稳定性增加，而整体水平的染色体不稳定性增加与P53突变有关。

在HBV S基因转基因小鼠（模拟整合状态）P53 + PTEN敲除可致肝癌更早发生，证实了HBV DNA整合条件下的P53功能缺失更易导致肝癌发生。

核苷（酸）类似物（NAs）治疗过程中，病毒复制被抑制，cccDNA池内补充路径被阻断，HBx表达减少；dslDNA减少，新发整合事件减少。

NAs治疗过程中，HBV复制被抑制或沉默HBx转录，一定程度上可以减少肝癌的发生。

Smc5/6可被DDB1招募，修复损伤的DNA，此时cccDNA无法复制。HBx可以通过降解Smc5/6来使cccDNA活跃表达。因此，抑制病毒复制或沉默其转录，可使肝细胞Smc5/6恢复表达，从而抑制cccDNA复制。

随着NAs治疗对HBV复制的持续抑制，整合的HBV DNA和肝内cccDNA均显著减少。但10年NAs抗病毒治疗后，患者肝内的HBV整合事件数仍处于高位，NAs并不能减少已有的整合事件，或能解释NAs治疗可降低肝癌发生风险但作用有限。

尽管HBV DNA的整合在自然感染进程各阶段均可发生，越早发生整合的肝细胞获得增殖的次数越多、克隆越大；同样，越处于疾病晚期的患者所携带的克隆增殖次数越多、克隆大小越大。研究进一步确证了HBV感染患者肝组织已有普遍的HBV DNA整合及携带整合片段肝细胞的克隆性增殖扩增。

HBV DNA整合在慢性HBV感染早期即已普遍发生，因此要避免DNA整合带来的威胁，就要积极进行抗病毒治疗，抗病毒治疗宜早不宜迟！但现阶段，各大指南推荐对HBeAg +/-的慢乙肝患者及再活动期的患者进行抗病毒治疗。

临床治愈可显著改善慢性乙肝患者的远期不良结局。一项荟萃分析纳入28篇研究，共计188316例慢性HBV感染者（包括治疗和未治疗），获得HBsAg清除的患者的肝癌、失代偿肝硬化、肝移植和/或死亡发生风险均显著改善。另一项韩国研究纳入2520名接受肝切除治疗的HBV相关肝癌患者，中位随访时间为6.9年。获得HBsAg清除的患者，肝癌复发风险显著降低。

在长时间的NAs治疗下，慢乙肝患者极少发生以血清HBsAg消失为指标的临床治愈。8年的累积HBsAg清除率仅为1%左右。因此，我们需要更强的抗病毒治疗药物及免疫调节药物，以使更多的慢乙肝患者获得临床治愈，显著降低患者肝癌发生风险。

只有靶向HBs的特异性细胞免疫协助清除cccDNA表达细胞及表达HBsAg的整合肝细胞才可以完全治愈慢乙肝。

随着年龄增长，慢性HBV感染者的抗HBs特异性T细胞减少。HBsAg持续暴露时间而非其水平与患者抗HBs特异性T 细胞数量下降相关，基于此，呼吁< 30岁的患者也应及时开展抗病毒治疗。

NAs抑制病毒复制，但对已形成的整合了HBV DNA的肝细胞克隆性扩增集落无直接作用。

长效干扰素抗病毒治疗可上调HBV特异性细胞免疫，通过细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答杀伤HBV DNA整合的肝细胞集落，减少肝癌发生。

高志良教授团队2022年发表的一项研究表明，“珠峰”项目中获得临床治愈的患者肝内HBV DNA整合事件的数量显著减少或消失。