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编者按

张文宏教授:中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲HBV抗病毒治疗预防肝癌真实世界研究)进展

2023年5月13日,聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。复旦大学附属华山医院的张文宏教授进行了关于《中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲HBV抗病毒治疗预防肝癌真实世界研究)进展》的专题报告,下面肝霖君与您一起分享报告的精彩内容

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1 “绿洲”项目背景

目前我国乙肝的新发人数较之前显著降低,但目前乙肝引起肝硬化、肝癌及各种慢性肝病的负担仍较重。全球范围内50% - 80%的肝癌是由HBV感染引起的,而在中国这一比例高达92.05%。
 

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中国各年龄层肝癌患者的5年生存率均低于20%,主要是由于患者的全流程管理没有掌握在肝病医生手中。如何降低肝癌患者的病死率,提高生存率仍是未来努力的方向。

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下阶段工作重点是降低远期并发症发生。《慢性乙型肝炎防治指南》(2022年版)提出慢乙肝的治疗目标是:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间。

国外各指南(AASLD、EASL、APASL)也均将防止疾病进展,减少HCC发生和死亡作为慢性乙型肝炎治疗的目标。

大量研究表明,无论是病毒性肝炎,还是非病毒性肝炎,针对病因治疗才是最根本的治疗策略。EASL2022大会摘要中发布的一项研究纳入622例肝硬化患者,针对病因治疗后,病因“治愈”和“控制”的患者远期失代偿发生率显著降低,累积生存率显著升高。针对病因治疗可显著降低肝硬化患者远期失代偿和死亡率。

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HBsAg转阴可显著降低慢乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险。EASL2022大会口头报告中的一项研究纳入805例接受核苷治疗获得病毒学抑制及165例获得HBsAg清除的慢乙肝肝硬化患者。PSM前后,HBsAg清除组的肝癌发生率均显著低于未清除的组(PSM后年发生率:0.46% vs. 3.2%)。

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“绿洲”项目概况

“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲)工程项目(简称‘绿洲’项目)”由中国肝炎防治基金会发起设立,上海复旦大学附属华山医院提供技术支持。旨在通过建立全国多中心、前瞻性的真实世界队列,调查和分析目前中国慢性乙型病毒性肝炎的治疗情况,比较不同治疗方案下患者转归,拟为慢性病毒性肝炎的治疗和随访提供高质量循证医学依据,为慢性病毒性肝炎的治疗方案优化提供可靠依据,推进慢性病毒性肝炎治愈的早日实现。

该项目于2022年10月完成患者入组目标。

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“绿洲”项目是亚洲最大的前瞻性慢乙肝真实世界队列之一。共有295家绿洲项目医院(40家基地医院,255家分中心医院),累计入组患者32071例(干扰素组22492例,NA组9579例)。 

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“绿洲”项目1.5年阶段性数据

对于基线高HBsAg的初治人群,无论何种方案,实现HBsAg清除率较低。再次证明,对于慢乙肝临床治愈,基线HBsAg水平至关重要。基线高HBsAg水平的患者可能需要长期治疗才能达到临床治愈。

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对于基线高HBsAg水平的初治患者,通过分阶段聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)治疗可达到临床治愈。分析发现经过PEG IFNα治疗48周后,43.3%的患者HBsAg下降至1500 IU/mL以下。这部分患者再次接受PEG IFNα治疗48周后,17.10%的患者获得HBsAg清除,其中HBsAg < 200 IU/mL的患者HBsAg清除率可达24.5%。 

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“绿洲”项目2.0年阶段性数据

与1.5年阶段性数据一致,在HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者中,无论是PEG IFNα单药治疗,还是PEG IFNα + NA联合治疗48周的HBsAg清除率都很高(28.0% - 33.3%;18.1% - 28.6%)。

而对于HBsAg ≥ 1500 IU/mL的患者,PEG IFNα单药治疗(2.6% - 4.3%)和PEG IFNα + NA联合治疗(1.8% - 5.2%)都不能显著改善NA单药治疗(0.0% - 2.0%)的HBsAg清除率。因此,需要通过进行多次治疗,最终达到临床治愈。

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无论是否经治、无论基线HBsAg水平,PEG IFNα治疗可使患者HBsAg显著降低。基于PEG IFNα治疗的患者48周时HBsAg显著降低(> 1 log10 IU/mL)的比率很高(PEG IFNα单药治疗:26.3% - 36.9%,PEG IFNα + NA联合治疗:24.0% - 27.8%)。因此,长时间的抗病毒治疗有条件创造优势患者,这部分患者再经过PEG IFNα治疗的临床治愈率就会越来越高

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PEG IFNα治疗组的累积肝癌发病率显著低于NA治疗组0.0301% vs. 0.1245%,P < 0.0001)。通过COX回归调整包括年龄、肝硬化状态和基线HBsAg水平在内的协变量后,两组之间的差异仍然显著(P < 0.0001)。

与NA治疗相比,PEG IFNα治疗组发生肝癌的HR为0.153,表明相比于NA,PEG IFNα可进一步降低85%的肝癌发生风险。

为后续应用以免疫治疗为主的方案来降低肝癌发生风险奠定了基础。

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总结
初步分析

  • 与既往研究及临床经验一致,基于PEG IFNα治疗在优势人群中能显著提高临床治愈率;

  • 在基线高HBsAg水平人群中,基于PEG IFNα治疗在较高比例人群中能大幅度降低HBsAg,使较高比例的人群治疗后转变为低HBsAg水平的优势人群;基线低HBsAg水平的PEG IFNα经治人群,再次接受基于PEG IFNα的治疗也能获得较高的临床治愈率,这提示非优势人群或许亦能通过延长PEG IFNα治疗时程或采用周期性/阶段性PEG IFNα治疗获益;

  • 基于PEG IFNα的治疗方案在较短观察期内,已可体现显著的降低肝癌发生风险优势。

展望

未来基于更完整和长期的随访数据,我们将用更高质量的证据回答更多的临床瓶颈问题。
致谢

感谢所有参与到绿洲项目中的医院以及医生/研究者,绿洲项目取得的阶段性进展是每一位医生/研究者共同努力得到的。绿洲项目虽然取得了初期胜利,道阻且艰,后续还有更艰难的工作等待我们去完成。让我们一同携手,共筑肝癌防控绿洲,为中国的乙肝防治事业取得更好的成就,为造福更多乙肝患者共同努力


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