编者按

近年来，对于灰区慢乙肝患者的临床证据不断增多，既往已经报道过南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队的灰区研究成果（相关链接一、二），近期吴超教授团队在Alimentary Pharmacology & Therapeutics（IF：9.524）上发表了灰区人群的最新相关研究，结果显示：23.2%的慢乙肝患者处于灰区，灰区患者中近60%存在显著肝组织炎症或显著肝纤维化，超70%存在显著肝组织学疾病，其中HBeAg阳性灰区患者的显著肝组织炎症、显著肝纤维化及显著组织学疾病风险均更高，HBeAg阴性且凝血酶原时间（PT）更长的灰区患者显著组织学疾病风险也较高，提示HBeAg阳性以及凝血酶原时间更长的HBeAg阴性灰区慢乙肝患者应进行抗病毒治疗，以降低不良事件的风险。

研究方法

一项多中心回顾性研究，入组于2004年4月 - 2020年10月在江苏省4家医院接受肝活检的初治慢乙肝患者1907例，最终纳入1043例患者。通过结构性数据分析患者的实验室、组织学、影像学和其他临床数据，采用Scheuer评分系统评估患者的肝组织炎症等级（G）和纤维化分期（S）情况，探究灰区慢乙肝患者的肝脏组织学进展，并建立相关治疗策略。

参照AASLD 2018版慢乙肝指南将慢乙肝患者分为免疫耐受期，HBeAg阳性免疫活动期，非活动期及HBeAg阴性免疫活动期。其他不符合上述4期诊断标准的患者归为灰区。根据HBeAg状态进一步将灰区慢乙肝患者分为4组，其中HBeAg阳性灰区慢乙肝患者分为GZ-A组（ALT正常、HBV DNA ≤ 106 IU/mL）和GZ-B组（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 104 IU/mL），将HBeAg阴性灰区慢乙肝患者分为GZ-C组（ALT正常、HBV DNA ≥ 2 × 103 IU/mL）和GZ-D组（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 103 IU/mL）。

慢乙肝患者不同免疫状态及灰区的定义

慢性HBV感染定义为血清HBsAg阳性6个月以上，ALT正常值上限（ULN）为女性25 U/L，男性35 U/L。显著肝组织炎症和显著肝纤维化分别定义为≥ G2和≥ S2，显著肝组织学疾病定义为≥ G2和/或≥ S2。

研究结果

01 近1/4的慢乙肝患者处于灰区，年龄越大人群中灰区患者比例越高

在1043例初治慢乙肝患者中，35.0%（365例）为HBeAg阳性免疫活动期，19.1%（199例）为HBeAg阴性免疫活动期，23.2%（242例）的患者处于灰区。肝活检显示，灰区和非活动期患者的比例随时间推移呈上升趋势，而HBeAg阳性和HBeAg阴性免疫活动期患者的比例呈下降趋势。男性和女性所处免疫分期存在显著差异（p = 0.014），灰区慢乙肝患者的比例随年龄增加而增加。

慢乙肝患者的免疫分期分布情况。 (A)不同免疫分期慢乙肝患者的分布情况; (B)不同免疫分期慢乙肝患者随时间的变化情况; 不同性别(C)和(D)年龄慢乙肝患者的免疫分期分布情况

02 近60%的灰区慢乙肝患者存在显著肝组织炎症或显著肝纤维化

59.9%的灰区慢乙肝患者存在显著肝组织炎症（≥ G2），较免疫耐受期（49.2%）和非活动期（44.1%）高，但低于HBeAg阳性免疫活动期（84.6%）和HBeAg阴性免疫活动期（78.3%）。

不同免疫状态慢乙肝患者的肝组织炎症分布

超过一半（58.6%）的灰区慢乙肝患者存在显著肝纤维化（≥ S2），但HBeAg阳性免疫活动期和HBeAg阴性免疫活动期患者的显著纤维化比例更高，分别为69.3%和72.8%，而免疫耐受期和非活动期慢乙肝患者显著肝纤维化的比例相对较低，分别为37.3%和54.1%。

不同免疫状态慢乙肝患者的肝纤维化分布

HBeAg阳性免疫活动期患者中出现显著肝组织学疾病的比例最高（89.0%），其次分别为HBeAg阴性免疫活动期（85.4%）、灰区（72.7%）、非活动期（61.7%）和免疫耐受期（59.7%）。

不同免疫状态慢乙肝患者的显著组织学疾病分布

03 超70%灰区患者存在显著肝组织学疾病，其中HBeAg阳性灰区患者的风险超90%

与HBeAg阴性灰区慢乙肝患者相比，HBeAg阳性灰区慢乙肝患者的显著肝组织炎症（84.4% vs. 54.3%, p < 0.001）及显著肝纤维化（73.3% vs. 55.3%, p = 0.005）比例显著更高。72.7%的灰区慢乙肝患者存在显著肝组织学疾病。与HBeAg阴性灰区慢乙肝患者相比，HBeAg阳性灰区慢乙肝患者的显著组织学疾病患病率更高（91.1% vs. 68.5%, p = 0.002）。

不同HBeAg状态灰区慢乙肝患者的分布情况。灰区慢乙肝患者的肝脏炎症分级(A)、纤维化分期(C)及显著组织学疾病(E)的患者比例； HBeAg阳性和HBeAg阴性灰区慢乙肝患者的肝脏炎症等级(B)、纤维化分期(D)及显著组织学疾病(F)分布情况

04 GZ-B组中显著肝组织炎症、显著肝纤维化及显著肝组织学疾病的患者比例均最高

对灰区患者进行分析，GZ-D组所占比例最高（42.6%），其次是GZ-C（38.8%）、GZ-A（10.3%）和GZ-B（8.3%）。随着时间的推移，GZ-C组的患者比例呈上升趋势，GZ-B组的患者比例呈下降趋势。男性和女性患者的灰区患病率相似。GZ-A组和GZ-B组的患者比例随着年龄的增长而逐渐降低，而GZ-C组的患者比例随年龄增加而增加，但60岁以上没有处于GZ-A和GZ-B组的患者。

不同灰区的患者分布。(A)不同灰区患者的比例; (B) 不同HBeAg状态患者灰区患者的比例随时间的变化情况; 不同HBeAg状态下不同性别(C)和年龄(D)慢乙肝患者的灰区分布

分析灰区患者的肝组织炎症等级、肝纤维化分期及显著组织学疾病的患者比例发现，GZ-B组显著肝组织炎症和显著肝纤维化的比例最高。GZ-B组所有患者（100.0%）均存在显著肝组织学疾病，其次为GZ-A组（84.0%）、GZ-D组（69.9%）及GZ-C组（67.0%）。

各组灰区慢乙肝患者的肝组织炎症等级(A)、纤维化分期(B)及显著组织学疾病(C)的分布情况

05 凝血酶原时间（PT）是HBeAg阴性灰区患者显著肝组织学疾病的独立危险因素

慢乙肝患者出现显著肝组织学疾病被视为启动抗病毒治疗的重要指标。由于患者数量有限，在GZ-A和GZ-B中没有分析显著肝组织学疾病的危险因素。在GZ-C和GZ-D组中，凝血酶原时间（PT）是显著肝组织学疾病的独立危险因素(GZ-C组: OR 2.087, 95% CI 1.302 - 3.344, p = 0.002; GZ-D组: OR 1.852, 95% CI 1.267 - 2.709, p = 0.001)。

各组灰区慢乙肝患者的显著组织学疾病，相关临床参数的Logistic回归分析结果

06 建议HBeAg阳性及HBeAg阴性伴凝血酶原时间更长的灰区慢乙肝患者接受抗病毒治疗

基于显著肝组织学疾病的PT最佳cut-off值将GZ-C和GZ-D组患者分别分为显著肝组织学疾病低危组和高危组。在GZ-C组中，PT ≥ 12.6 s时显著肝组织学疾病的患者比例高于PT < 12.6 s时的患者比例（84.6% vs. 45.2%）；在GZ-D组中，PT ≥ 12.4 s时显著肝组织学疾病的患者比例高于PT < 12.4 s时的患者比例（81.3% vs. 39.2%）。

基于目前的研究结果，对灰区慢乙肝患者的管理提出建议：需要抗病毒治疗：HBeAg阳性灰区慢乙肝患者、凝血酶原时间更长的HBeAg阴性灰区患者。

开展肝活检评估是否需要抗病毒治疗：凝血酶原时间较短的HBeAg阴性灰区患者。

灰区慢乙肝患者的建议管理办法

肝霖君有话说

既往已有多项研究表明，灰区慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在疾病进展风险，即使在不同的指南标准下，这类患者存在显著肝脏病理学改变的比例仍然较高（相关链接一、二）。本研究进一步表明，近1/4的慢乙肝患者处于灰区，超70%的灰区慢乙肝患者存在显著组织学疾病，尤其是HBeAg阳性及凝血酶原时间更长的HBeAg阴性灰区慢乙肝患者的疾病进展风险更高，提示这类灰区慢乙肝患者应更积极地接受抗病毒治疗，以降低不良事件风险。近期一项大型、多中心、多种族的队列研究也证实，抗病毒治疗可使灰区慢乙肝患者的肝癌发生风险降低70%（相关链接），进一步表明灰区慢乙肝患者接受抗病毒治疗能获得远期获益。

目前，针对HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察研究（领航）项目也已开展，旨在探索HBsAg > 1000 IU/mL、HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA > 2000 IU/mL的不确定期慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性（相关链接），肝霖君期待该项目能够造福更多的不确定期乙肝患者。

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参考文献：

Wang J, Yan X, Zhu L, et al. Significant histological disease of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2022.

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