编者按：2023年1月6日 - 8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。

1月8日上午，美国乙型肝炎基金会医疗主任Robert G Gish教授进行了有关“治愈型乙肝新药研究进展（Update on HBV Cure Program: New Treatments In Development）”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、慢乙肝治疗现状

目前批准的治疗乙型肝炎的药物包括干扰素和核苷两大类。

慢乙肝的治疗目标分为病毒学抑制、部分治愈（停药后持续病毒学控制）、功能性治愈（临床治愈：HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清学转换）、完全治愈（cccDNA清除但整合HBV DNA持续存在）以及根除性治愈（清除所有病毒颗粒），当前完全治愈和根除性治愈还未能实现。

现有疗法实现广泛人群临床治愈的概率还不够高。ETV治疗5年的HBsAg累积清除率为3.5%，6.6年为5.2%。TDF随访7年在HBeAg阳性患者的HBsAg清除率为11.8%，在HBeAg阴性患者的HBsAg清除率为1.3%。PEG IFNα治疗初治HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝患者的临床治愈率还不足10%。

慢乙肝患者需要长期治疗。但我们从未描述成终身治疗，30多种在研新药和10个以上的抗病毒靶点可能给患者带来新的希望。

二、治愈型乙肝新药研究现状

提升临床治愈的新型药物包括直接抗病毒药物和增强免疫应答药物两大类。

01直接抗病毒药物

基于RNA干扰的药物包括siRNA和ASO，两者能破坏或干扰HBV pgRNA或mRNA，从而抑制病毒的复制、组装以及病毒蛋白、亚病毒颗粒的产生，并间接促进免疫系统重建。

siRNA的代表性药物包括RG 6346、VIR 2218、AB 729、JNJ 3989等，2 - 12剂的siRNA治疗可使HBsAg水平平均下降1.5 - 2 log10 IU/mL，12剂200 mg的JNJ 3989治疗结束时HBsAg降幅高达2.6 log10 IU/mL，但治疗期间未观察到患者实现临床治愈。

ASO的代表性药物包括Bepirovirsen等。Bepirovirsen 300 mg每周一次治疗24周可分别使28%和29%的核苷经治和初治患者实现HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ，可分别使28%和32%的核苷经治和初治患者实现HBsAg < LLOQ。但从其减量、停药的数据来看，HBsAg清除率会有明显的降低，持久性不佳。

核心蛋白变构调节剂（CpAM）分为两类，I类CpAM可引起异常的衣壳结构，如GLS4、RO7049389等；II类CpAM可诱导产生未包裹pgRNA/rcDNA的空衣壳，如ALG-000184、EDP-514、ABI-H0731等。

10 mg、50 mg、100 mg的ALG-000184治疗4周可使HBeAg阴性患者的HBV DNA分别降低3.7、3.8、3.2 log10 IU/mL，HBV RNA分别降低1.2、1.9、1.6 log10 copies/mL；100 mg的ALG-000184治疗4周可使HBeAg阳性患者的HBV DNA降低4.2 log10 IU/mL，HBV RNA降低3.1 log10 copies/mL。

随着对更多有潜力CpAMs的开发，新一代CpAMs对病毒的抑制能力也逐渐增强。NVR3-778 2000 mg可使HBV DNA降低1.4 log10 IU/mL，ABI-H0731 300 mg可使HBV DNA降低2.7 log10 IU/mL，ALG-000184 50 mg可使HBV DNA降低3.8 log10 IU/mL。

RO7049389 + NA在经治和初治患者中均未诱导明显的HBsAg降低；但RO7049389 + PEG IFNα + NA可使初治患者HBsAg平均下降1.39 log10 IU/mL，其中HBeAg阳性患者的下降幅度更大，可达1.64 log10 IU/mL；基线HBsAg ≥ 4 log10 IU/mL的患者相比基线HBsAg < 4 log10 IU/mL的患者HBsAg下降幅度更大，分别为1.72 和0.95 log10 IU/mL。

02免疫调节剂

单克隆抗体VIR-3434是具有多种潜在作用机制的Fc工程抗人HBsAg抗体，可以抑制病毒进入、呈递并刺激T细胞、清除HBsAg并递送给树突状细胞。注射1剂VIR-3434即可使HBsAg降低2 log10 IU/mL以上。

其他新型免疫制剂包括先天免疫刺激剂如TLR激动剂、免疫抑制通路阻断剂如PD-1/PD-L1抑制剂以及诱导B细胞产生病毒中和抗体的制剂如治疗性疫苗等。

TLR-8激动剂Selgantolimod联合TAF治疗24周的安全性良好；无患者达HBsAg下降> 1 log10 IU/mL主要疗效终点；第48周，Selgantolimod治疗组有4例患者（7.4%）出现HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/ml，安慰剂组无；Selgantolimod治疗患者在24周随访期间HBsAg维持在低水平或继续下降。

PD-L1抑制剂ASC22 1.0 mg/kg sc q2w + NA治疗24周，其中3例基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者（3/7）获得持续的HBsAg清除。

治疗性疫苗VBI-2601联合低剂量IFNα安全性良好，在4剂VBI-2601治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极少的降低（< 0.2 log）。

治疗性疫苗VTP-300单药治疗使4例患者的HBsAg降低> 0.3 log（最大降幅1.4 log）；VTP-300联合低剂量nivolumab（Group 3，Nivolumab仅在28天加强时联用）使4例患者的HBsAg降低> 1 log（最大降幅3.8 log），其中1例患者实现HBsAg清除，所有应答在随访期间具有持续性。

总体来看，免疫调节剂+/- NA的作用如下：

TLR激动剂：适度降低HBV DNA和HBV RNA，对HBsAg的影响轻微；

PD-L1抑制剂：HBsAg下降< 0.5 log，其中基线HBsAg ≤ 100 IU/mL患者HBsAg降幅更大（> 1 log10 IU/mL）；

治疗性疫苗：抗-HBs应答阳性，与PD-L1抑制剂联用时初步观察到具有临床意义的HBsAg降低。

从现有药物研发管线来看，抑制HBV复制 ± 降低病毒抗原 ± 免疫刺激剂的联合治疗才更有可能实现慢乙肝的治愈。

三、结论1.RNA抑制能显著降低HBsAg水平：siRNA停药 ≥ 1年仍持续降低HBsAg（1.5 - 2 log）；长期随访中出现HBsAg清除的病例；ASO治疗结束时获HBsAg清除及HBV DNA阴转的患者比例高。

2.CpAM能显著降低HBV DNA和HBV RNA水平：病毒抗原减少所映射的对cccDNA的影响可能需要更长期或更有效的CpAM治疗。3.HBsAg进入抑制剂 + PEG IFNα以及HBsAg释放抑制剂 + NA + PEG IFNα，两种疗法的初步结果良好，HBsAg清除率高，但还需进一步研究。

4.单克隆抗体能快速、有效抑制HBsAg，还需多剂量研究来探索最佳疗效和持久性。5.初步观察到免疫调节剂对HBsAg有临床意义的影响。

6.直接抗病毒药物+/-免疫调节剂联合治疗实现临床治愈的发展潜力巨大。

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