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编者按:2022年12月2日 - 3日,由中国肝炎防治基金会、西安医学会肝病学分会主办,西安交通大学第二附属医院承办的第八届“丝路肝病论坛”暨2022西安医学会肝病学分会学术年会在西安召开。

【临床治愈集结号】“不确定期”临床治愈病例发表:一例ALT正常但存在明显肝损伤的HBeAg阳性慢乙肝患者经短期治疗后获得临床治愈

12月2日上午,延安大学附属医院徐光华教授在会议上做了关于《慢乙肝耐受期患者抗病毒治疗的探索》的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、免疫耐受期治疗现状与背景

免疫耐受期定义

虽然国内外各大指南对免疫耐受期的定义存有差异,但总体上以HBV DNA高水平、HBsAg和HBeAg阳性、ALT和肝组织学正常的这类人群称作免疫耐受期患者。并且2019版中国慢乙肝防治指南和2017 EASL扩大了抗病毒治疗范围,对年龄> 30 岁或有肝硬化/肝癌家族史的免疫耐受期患者推荐抗病毒治疗。

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免疫耐受期患者的流行病学

全球HBsAg流行率为3.9%,慢性HBV感染者预计2.92亿例。我国HBsAg流行率为6.1%,慢性HBV感染者约8600万例。其中我国免疫耐受期患者1584万例,约占18%,可见免疫耐受期患者人口基数之大。

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相关研究发现免疫耐受期患者随年龄的增长呈下降趋势,在20岁以下、20~40岁、40岁以上人群占比分别为86%、28%、10%。这表明免疫耐受期患者主要集中于青壮年时期。

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二、免疫耐受期抗病毒治疗争议

目前,关于免疫耐受期患者是否需要开展抗病毒治疗仍存在较大的争议

一项台湾前瞻性队列研究(REVEL-HBV)表明,HBV DNA水平与肝癌(HCC)发生风险明显相关,回归分析提示高病毒载量是肝癌发生的高危因素,且HBV DNA水平越高,肝硬化风险也越高。

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韩国峨山医学中心队列研究纳入了HBeAg阳性、HBV DNA ≥ 2.0 × 10 IU/mL、初治、非肝硬化慢乙肝患者共计4535例。其中免疫耐受期(ALT < 1 × ULN)413例,免疫活动期(ALT > 2 × ULN)1497例,轻度活动期患者(ALT = 1 - 2 × UNL)1141例。结果显示,未治疗的免疫耐受期患者累积肝癌发生率和死亡或移植发生率显著高于治疗患者。

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并且已有多项研究显示ALT正常患者并非真正意义处于免疫耐受期,经肝活检存在相当比例的显著肝纤维化,这说明这部分患者疾病进展风险较高。

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而一项肝癌预测模型的研究表明,实现HBsAg清除能显著降低肝癌发生风险,肝癌年发生率可低至0.86%。

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三、免疫耐受期抗病毒治疗研究探索

为了尽快实现WHO提出的2030年“消灭肝炎”目标:病毒性肝炎的发病率减少90%,病毒性肝炎相关死亡率减少65%。对于免疫耐受期患者的治疗刻不容缓,徐光华教授和何英利教授团队发表了一项经肝活检确定的免疫耐受期患者接受抗病毒治疗相关研究。

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该回顾性队列研究纳入2013年至2018年在延安大学附属医院完成肝活检的初治慢乙肝患者171例,根据ALT和肝活检数据将患者分为免疫耐受期(IT)、轻度活动期(MA)和免疫活动期(IA),各组患者进一步细分为治疗组和未治疗组。主要疗效指标为病毒学应答、HBeAg血清学转换、HBsAg清除、ALT正常化和肝硬度检测正常化。

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研究结果表明:治疗组患者获得病毒学应答的比例显著高于未治疗组。治疗组中26.6%患者发生HBeAg血清学转换,未治疗组为0%。免疫耐受期治疗组中95.5%患者维持ALT正常,100%维持肝硬度检测正常。接受治疗的IT、MA和IA患者中肝硬度测定值(LSM)下降≥1 kPa的比例分别为27.3%、50%和64.4%,未治疗组分别为2.6%、5.9%和0%。

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各组HBV DNA、HBeAg、HBcAb、LSM水平在治疗后均显著下降。

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IT治疗组患者的LSM值从基线到疗效终点一直保持正常,无显著差异,MA和IA治疗组的LSM值从基线到疗效终点均降低,IT、MA和IA期未治疗组的LSM值则明显升高。对于高病毒载量的慢乙肝患者,无论病程分期如何,均应考虑抗病毒治疗,以减少对肝细胞的进一步损害。高病毒载量的慢乙肝患者经抗病毒治疗后肝纤维化程度降低,能够有效阻止肝组织学进展。

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四、总结

总体而言,国内外指南关于免疫耐受期的标准大同小异。多项研究表明未治疗的HBV DNA阳性、ALT正常的免疫耐受期患者存在较高的疾病进展风险,如显著肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。这类患者若尽早接受抗病毒治疗可获得较高的病毒学应答率,显著改善远期不良结局。为助力我国尽早达成WHO 2030目标,有必要对免疫耐受期患者进行密切监测与治疗。

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