编者按：由中国肝炎防治基金会、西安医学会肝病学分会主办，西安交通大学第二附属医院承办的第八届“丝路肝病论坛”暨2022西安医学会肝病学分会学术年会于2022年12月2日 - 3日在西安召开，会议内容充实丰富。

云南省第一人民医院感染性疾病及肝病科耿嘉蔚教授在会上做了关于“启航项目”研究进展的中期报告，肝霖君与您一起分享精彩内容。

一、“启航项目”背景介绍

临床治愈已成为慢乙肝治疗领域大家共同追求的目标。但是对于免疫耐受期的患者，远期终末期肝病事件发生风险高，单纯核苷（NA）治疗的疗效不佳，对于这部分患者，如何提高临床疗效，是否可以争取临床治愈值得进一步探索。此外，在临床中还存在相当比例的HBeAg阴性，qHBsAg > 3000 IU/mL，ALT正常（简称“高e阴”）的不确定期慢乙肝患者，对于这部分患者，如何帮助其从临床治愈的“非优势人群”转换为“优势人群”也值得进一步研究。针对这两个问题，开展了“启航项目”。

二、“启航项目”研究设计

“启航项目”是一项多中心、开放、前瞻性队列研究，纳入初治或入组前6个月内未接受过抗病毒治疗的18 - 60周岁的慢乙肝患者。免疫耐受期患者符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中关于免疫耐受期的临床诊断标准；“高e阴”定义为HBsAg阳性> 6个月，HBeAg阴性，qHBsAg > 3000 IU/mL，ALT正常。

将免疫耐受期和“高e阴”患者按照2: 2: 1比例分为聚乙二醇干扰素α-2b治疗组（PEG IFNα-2b组）、NA组和随访组。PEG IFNα-2b组、NA组和随访组中期实际入组人数分别为：免疫耐受期患者93例、121例和53例；“高e阴”患者97例、130例和42例。

用药方案：PEG IFNα-2b组的患者初始接受PEG IFNα-2b治疗12周，若qHBsAg下降< 0.1 log10 IU/mL，则停止PEG IFNα-2b的治疗，接受TDF 300 mg/d治疗36周，每3个月随访1次；若qHBsAg下降≥ 0.1 log10 IU/mL，则接受PEG IFNα-2b联合TDF治疗36周。NA组接受TDF治疗。随访组每3个月随访1次。所有患者治疗结束后均继续随访。第一阶段研究共48周。

主要研究终点：（1）免疫耐受期：48周时HBeAg阴转率或qHBsAg < 3000 IU/mL的患者比例；（2）“高e阴”不确定期：48周时qHBsAg < 1500 IU/mL的患者比例。

三、研究结果

1、免疫耐受期患者：PEG IFNα-2b治疗使近25%的患者实现qHBsAg < 3000 IU/mL，12周内ALT升高> 2 × ULN是判断疗效的独立预测因素

免疫耐受期患者中，三组患者的性别、BMI、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA、qHBsAg水平及肝脏弹性指数均相似（P 均> 0.05），但三组患者的年龄存在显著差异（P = 0.001）。三组HBsAg中位值均高于45000 IU/mL，HBV DNA中位值均超过2 × 10^8IU/mL。

PEG IFNα-2b组有24.73%（23例）的患者实现qHBsAg < 3000 IU/mL，3.23%（3例）实现HBeAg血清学转换，1例实现临床治愈。NA组有22例在随访中ALT升高转为活动期，有2.48%（3例）实现qHBsAg < 3000 IU/mL，0.83%（1例）实现HBeAg血清学转换。随访组有4例在随访中ALT升高转为活动期，暂无患者实现qHBsAg < 3000 IU/mL或HBeAg血清学转换。

PEG IFNα-2b组共有77例完成了前12周随访，其中65例qHBsAg较基线下降≥ 0.1 log10 IU/mL。qHBsAg较基线下降≥ 0.1 log10 IU/mL患者的12周ALT升高水平及12周HBV DNA下降幅度均较高，其中12周内ALT升高超过2 × ULN是判断疗效的独立预测因素。

治疗12周时，PEG IFNα-2b组和NA组中HBV DNA较基线下降 ≥ 2 log10 IU/mL的患者比例分别为66.23%和80.17%（P = 0.028）。治疗24周时，PEG IFNα-2b组和NA组中HBV DNA < 100 IU/mL的患者比例分别为38.1%和44.7%（P = 0.584），提示PEG IFNα-2b联合NA治疗可以很好控制免疫耐受期患者的病毒载量，降低传染性。

2、“高e阴”人群：PEG IFNα-2b治疗使超过40%的患者实现qHBsAg < 1500 IU/mL，12周内ALT升高> 2 × ULN是判断疗效的独立预测因素

“高e阴”患者中，三组患者的性别、种族、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA及qHBsAg水平均相似（P 均> 0.05），但三组患者的年龄及肝脏弹性指数存在显著差异（P 均< 0.001）。三组HBsAg中位值均高于6000 IU/mL。

PEG IFNα-2b组有42.11%（32例）的患者实现qHBsAg < 1500 IU/mL，2例实现临床治愈。NA组有5例患者在随访中ALT升高转为活动期，暂无患者qHBsAg < 1500 IU/mL。随访组有1例在随访中ALT升高转为活动期，暂无患者qHBsAg < 1500 IU/mL。

PEG IFNα-2b组共有75例完成了前12周随访，其中66例qHBsAg较基线下降 ≥ 0.1 log10 IU/mL。qHBsAg较基线下降≥ 0.1 log10 IU/mL患者的12周ALT升高水平及12周HBV DNA下降幅度均较高，其中12周内ALT升高超过2 × ULN是判断疗效的独立预测因素。

四、总结

免疫耐受期和“高e阴”患者终末期肝病事件发生风险高，2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》已建议对这两类人群进行抗病毒治疗，但免疫耐受期用NA药物治疗效果不理想；有关“高e阴”不确定期患者的治疗报道较少，临床需要更多的研究来对这两类人群的治疗进行探讨。

“启航项目”针对这两类人群开展相关研究，中期结果表明相比于NA组和随访组，给予PEG IFNα-2b治疗12周激活免疫后序贯NA的方案更能帮助这两类人群提高治疗效果，也期待随着更多患者入组并完成48周随访，能有更好的数据进行分享。

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