编者按：已有研究表明儿童感染HBV后可能存在显著肝脏病理学变化，低龄儿童也可进展为肝纤维化甚至是肝硬化。因此监测肝脏损伤程度对于慢乙肝儿童的治疗和预后至关重要，肝活检是判断肝脏疾病状态的金标准，可以确定肝脏炎症和肝纤维化的程度（相关链接）。  

近期，来自复旦大学附属儿科医院的俞蕙教授团队在InternationalJournalofInfectiousDiseases发表成果，研究了上海地区未经治疗的慢乙肝儿童肝组织学和临床特征之间的关系，结果显示：上海地区未经治疗的慢乙肝儿童有相当比例存在中重度肝脏炎症或肝纤维化，甚至肝硬化。当肝活检时年龄≤3岁且ALT>80U/L时，发生中度肝纤维化及肝硬化的比例超80%。  

研究方法  

本研究纳入2002年1月至2020年12月在复旦大学附属儿科医院就诊并接受病史调查、体格和实验室检查的慢乙肝儿童。收集患者的临床和人口统计学信息，包括性别、肝活检时的年龄、传播方式、HBV基因型、ALT水平、HBVDNA水平、HBsAg和HBeAg。HBsAg定量的阴性参考值为0-0.04IU/mL，检测上限为250IU/mL。HBVDNA定量的范围2019年之前为1×10^3-1×10^8IU/mL，2019年之后为5×10^2-1×10^8IU/mL。ALT正常值上限为40U/L。  

纳入标准：（i）年龄<18岁，HBsAg阳性；（ii）未经治疗；（iii）活检前无输血史；（iv）父母愿意提供书面知情书。  

采用Metavir评分系统对慢乙肝儿童的肝活检样本进行肝脏炎症和肝纤维化评分。Spearman用于分析临床特征和组织学数据的相关性。  

患者特征  

纳入278例未经治疗的慢乙肝儿童，63.7%为男性，母亲HBsAg阳性率为99.6%（277/278），余下1例为领养儿童，无法获取母亲HBsAg情况。  

在肝活检时，高达87.4%的儿童为HBeAg阳性，12.6%为HBeAg阴性。进行HBV基因型检测的132例儿童中有32.6%为基因B型，67.4%为基因C型。肝活检时的中位年龄为5.1岁，范围从8个月到15岁零3个月（IQR：2.8-8.4岁）。69例（24.8%）儿童<3岁。269例患者HBVDNA阳性，平均HBVDNA水平为7.4log10IU/mL（范围：3.1-9.9log10IU/mL）；9例患者HBVDNA检测不到。血清ALT范围为5-2170U/L（中位：105U/L，IQR：65-175U/L）。  

基线特征  

研究结果  

01  未治疗慢乙肝儿童有相当比例存在中重度肝脏炎症或肝纤维化，甚至肝硬化  

Metavir评分结果显示2.9%（评分0，8/278）患者没有肝脏炎症，22.3%（评分1，62/278）患者存在轻度肝脏炎症，73.4%（评分2，48.6%，135/278；评分3，24.8%，69/278）患者存在中度肝脏炎症，1.4%（评分4，4/278）患者存在重度肝脏炎症。  

11.5%（评分0，32/278）未见肝纤维化，32.7%（评分为1，91/278）为轻度肝纤维化，47.5%（评分为2，37.4%，104/278；评分3，10.1%，28/278）为中度肝纤维化（包括由桥接纤维化组成的晚期纤维化），8.3%（23/278）为肝硬化。  

免疫组化分析显示肝组织HBsAg阳性率为92.1%（256/278），HBcAg阳性率为30.8%（85/276）。

02  ALT>80U/L的慢乙肝儿童肝组织学损伤占比更高  

ALT水平与肝脏炎症等级（r=0.39，P<0.0001）和肝纤维化分期（r=0.35，P<0.0001）中度相关。ALT≤80U/L与ALT>80U/L的慢乙肝儿童相比，炎症等级和肝纤维化分期存在显著差异（P均<0.0001），中度肝纤维化及肝硬化的比例分别为39.1%（50/128）和70.0%（105/150）（P<0.0001）。  

ALT水平与肝脏炎症和肝纤维化的关系  

03  肝活检时≤3岁且ALT>80U/L的慢乙肝儿童，超80%存在中度肝纤维化及肝硬化  

炎症等级与活检时年龄无相关性（P>0.05）。肝纤维化和活检时年龄的相关系数为-0.19，P=0.0018。≤3岁慢乙肝儿童的肝纤维化分期显著高于>3岁儿童（P<0.0001）。  

肝活检时≤3岁儿童ALT>80U/L的比例为66.7%（46/69），而>3岁儿童的这一比例为49.8%（104/209）。≤3岁和>3岁的ALT>80U/L的慢乙肝儿童出现中度肝纤维化及肝硬化的比例分别为80.4%（37/46）和65.4%（68/104）。  

肝活检时年龄与肝脏炎症和肝纤维化的相关性  

04  肝组织学变化与性别、HBVDNA水平或HBV基因型无相关性  

炎症等级与性别、HBVDNA水平或HBV基因型均无相关性（P均>0.05）。肝纤维化分期与性别、HBVDNA水平或HBV基因型均无相关性（P均>0.05）。  

多元logistic回归分析炎症等级和肝纤维化分期的预测变量  

肝霖君有话说  

本研究发现未经治疗的慢乙肝儿童有相当比例存在中度肝脏炎症和肝纤维化，甚至肝硬化。肝活检时≤3岁且ALT>80U/L的儿童存在中度肝纤维化及肝硬化的比例更高，占比超80%。因此，密切监测慢乙肝儿童的病情至关重要，应早诊早治，通过积极抗病毒治疗来减少肝组织损伤，降低疾病进展为肝硬化、肝癌的风险（相关链接）。已有多项研究表明慢乙肝儿童接受基于聚乙二醇干扰素α治疗能获得较高的临床治愈率（相关链接一、二、三）。对于具有进展期肝纤维的儿童慢乙肝采用联合抗病毒治疗策略，临床治愈率达到35.7%，肝组织得到显著改善（相关链接）。  

目前，由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国展开，可帮助更多慢乙肝儿童获益（相关链接）。  

参考文献：  

HuY,WuX,YeYZ,etal.LiverHistologyofTreatment-NaïveChildrenwithChronicHepatitisBVirusInfectioninShanghaiChina[J].IntJInfectDis,2022,123:112-118.  

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