编者按：患者血清核心抗体（抗-HBc）水平在慢乙肝自然病程的不同阶段存在差异，在肝脏炎症更为明显的阶段，血清中抗-HBc水平更高（相关链接）。之前有研究表明基线抗-HBc可预测慢乙肝患者抗病毒治疗疗效（相关链接），但在临床上还未能有广泛的应用。  

近期，TheJournalofInfectiousDiseases杂志上发表的一项欧洲研究，主要考察了慢乙肝患者血清抗-HBc水平与其他血清生物标志物、肝组织炎症活动以及聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗应答之间的关系。该研究结果表明，血清抗-HBc水平与肝组织炎症活动相关，基线较高的抗-HBc水平与良好的治疗结局相关，血清抗-HBc水平可能有助于筛选出对于PEGIFNα治疗能够获得有效应答的慢乙肝患者。  

研究方法  

本研究纳入参与四项全球随机对照试验（99-01、PARC、ARES和PEGON研究）的慢乙肝患者，将患者分为两组，分别为初始PEGIFNα治疗的患者或核苷（酸）类似物（NA）加用PEGIFNα治疗的患者。在PEGIFNα治疗前评估所有慢乙肝患者的抗-HBc水平。本研究主要探索抗-HBc与血清生物标志物、肝组织学检查结果及治疗应答之间的关系。  

疗效定义：在PEGIFNα治疗结束时（EOT）及停用PEGIFNα6个月后（随访结束[EOF]，仅初始PEGIFNα治疗的患者）评估治疗结果。在PEGIFNα治疗期间，ALT急性升高被定义为血清ALT升高≥5×ULN。EOT时评估HBeAg清除和HBsAg的降幅（与基线相比降幅≥1logIU/mL）。EOF时评估持续应答（HBVDNA<2000IU/mL）及HBsAg清除。  

患者特征  

共纳入390例患者，其中299例接受初始PEGIFNα治疗（195例为HBeAg阳性），91例接受NA加用PEGIFNα治疗（均为HBeAg阳性）。初始PEGIFNα治疗组中HBeAg阳性队列白种人占76.4%，基因型A型和D型分别占37.9%和39.0%。初始PEGIFNα治疗组中HBeAg阴性队列中白种人占94.2%，基因型D型占78.8%。加用PEGIFNα治疗组主要包括亚洲患者（61.5%），A、B、C和D基因型分别占4.4%、23.1%、38.5%和34.1%。  

患者特征  

研究结果  

01  未经治疗的HBeAg阳性患者的抗-HBc水平与年龄、血清IP-10及病毒学复制标志物相关  

在未经治疗的HBeAg阳性患者中，抗-HBc水平与年龄、基线时血清IP-10水平呈正相关，但与ALT无相关性。与HBVDNA、HBcrAg、HBsAg和HBVRNA这些病毒学复制标志物的水平呈负相关（图A）。在未经治疗的HBeAg阴性患者中，血清抗-HBc水平与血清生物标志物均不相关（图B）。  

HBeAg阳性(A)和阴性(B)患者血清抗-HBc水平与年龄、ALT、组织学活动指数和病毒学复制标志物的相关性  

02  无论HBeAg状态如何，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重  

在253例可获得基线肝组织学数据的患者中，抗-HBc水平与炎症活动的严重程度相关（HBeAg阳性患者：r=0.38；HBeAg阴性患者：r=0.36;P<0.001）。在89例基线时抗-HBc水平最低的患者中，只有3.4%（3例）发生中重度肝组织炎症（HAI9-18），远低于抗-HBc水平较高患者的13.8%（P<0.001；AUROC0.666[95%CI0.550-0.781];P=0.014）。多因素logistic回归分析结果与之相似（中重度炎症：aOR=1.24[95%CI1.04-1.48];P=0.015)。  

抗-HBc水平与肝组织炎症活动的关系  

03  PEGIFNα治疗能显著降低患者的血清抗-HBc水平  

未经治疗患者的基线抗-HBc水平显著高于NA经治患者（3.93±0.47logIU/mLvs.2.88±0.73logIU/mL;P<0.001）。PEGIFNα治疗可显著降低患者的血清抗-HBc水平：在初始PEGIFNα治疗组中，HBeAg阳性患者抗-HBc水平从基线到EOT的平均降幅为0.25±0.36logIU/mL，HBeAg阴性患者的平均降幅为0.47±0.41logIU/mL；在NA加用PEGIFNα治疗组中降幅为0.29±0.28logIU/mL(P<0.001)。  

04  基线时较高的抗-HBc水平与良好的治疗结局相关  

初始PEGIFNα治疗组：患者的抗-HBc水平越高越易获得持续应答和HBsAg清除  

经PEGIFNα治疗后预后良好的患者中，治疗前抗-HBc水平较高。与治疗前抗-HBc水平最低的患者相比，抗-HBc水平最高的患者的持续应答率显著升高（35%vs.13%，P=0.002），HBsAg清除率也显著升高（13%vs.2%，P≤0.004）。  

治疗结果与治疗前抗-HBc水平有关  

将抗-HBc水平纳入Lampertico等人建立的基线评分系统后评估结果也是一致的。在预测应答率较低（0-1分）或中等（2-3分）的患者中，患者的抗-HBc水平越高（HBeAg阳性患者：≥4.0logIU/mL；HBeAg阴性患者：≥4.40logIU/mL），获得持续应答和HBsAg清除的概率更高。  

根据治疗前抗-HBc水平及预测应答率判断患者的治疗结局  

加用PEGIFNα治疗组：获得HBeAg清除患者的抗-HBc水平显著更高  

在加用PEGIFNα治疗的患者中，获得HBeAg清除患者的抗-HBc水平显著高于没有获得HBeAg清除的患者(3.12logvs.2.84logIU/mL;P=0.01)。抗-HBc水平不能预测治疗后HBsAg下降。  

肝霖君有话说  

为了进一步提升临床治愈率，针对疗效优化和疗效预测的研究越来越多。已有研究表明，HBeAg阳性慢乙肝患者基线抗-HBc水平越高，接受PEGIFNα治疗的效果越好（相关链接）。本研究也证实了这一点，基线时较高的抗-HBc水平预示着PEGIFNα治疗的临床结局更佳。另一方面也发现抗-HBc水平与炎症活动的严重程度相关，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重，之前也有过相关研究报道（相关链接）。因此，对于基线抗-HBc较高的患者，由于肝组织学进展可能更为严重，应积极抗病毒治疗，而治疗的疗效也刚好更佳。  

此外，基线时较高的抗-HBc水平也与治疗时ALT急性升高的概率较高有关，这对于使用免疫调节剂PEGIFNα治疗后获得持续应答和HBsAg清除起着重要的作用，也进一步支持了基线免疫状态是免疫调节治疗临床应答的重要因素。关于这些新型标志物的研究仍需要进一步的证实与验证其临床价值。  

参考文献：  

BrakenhoffSM,KnegtRJ,OliveiraJ,etal.LevelsofAntibodiestoHepatitisBCoreAntigenAreAssociatedWithLiverInflammationandResponsetoPeginterferoninPatientsWithChronicHepatitisB[J].JInfectDis.2022May23;jiac210.  

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