编者按:GSK3228836(GSK836,Bepirovirsen)是由GSKBiologicals和IonisPharmaceuticals共同研发的用于治疗慢性乙型肝炎的反义寡核苷酸药物,目前处于临床II期阶段。最近在ClinicalPharmacologyinDrugDevelopment上发表了临床前及I期研究结果,显示健康受试者给予单剂和多剂GSK836后具有可接受的安全性和良好的PK特性。2021年10月在NatureMedicine上发表的IIb期研究表明GSK836能快速有效降低初治和经治慢乙肝患者的HBsAg水平;今年EASL2022大会上披露的IIb期研究B-clear中期结果再次证实了GSK836对初治和经治慢乙肝患者HBsAg的有效作用,但两项II期研究也均显示GSK836停药或减量后HBsAg会出现回升,GSK836的持久疗效有待进一步研究。  

研究一  GSK836在HBV转基因小鼠和健康受试者中的临床前及I期研究结果  

【新药进展】乙肝新药GSK3228836研究进展总结

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研究方法  

01  临床前研究  

在稳定表达HBV的HepG2.2.15细胞中给予16-250nM的GSK836,给药后96小时分离并测量HBVRNA、HBVDNA和相关病毒蛋白水平。7-12周龄的雄性HBV转基因小鼠皮下注射22mg/kg/wk、50mg/kg/wk的GSK836或生理盐水,连续给药4周,最后一次给药后3天处死小鼠,测量肝组织中HBVRNA和HBVDNA水平以及血清中HBsAg和HBeAg水平。  

02  I期研究  

单中心、随机双盲、安慰剂对照I期研究共纳入28例健康受试者,其中16例参与单剂量研究,以3:3:3:3:4的比例分别皮下注射75mg(队列A)、150mg(队列B)、300mg(队列C)、450mg(队列D)GSK836或安慰剂治疗,随访30天;12例受试者参与多剂量研究,以3:3:3:3的比例在第1、4、8、11、15和22天分别皮下注射150mg(cohortM1)、300mg(cohortM2)、450mg(cohortM3)GSK836或安慰剂共6剂,治疗结束后随访13周。评估单剂量和多剂量给药后的安全性、耐受性和药代动力学。  

研究结果  

01  临床前研究  

GSK836以剂量依赖性方式降低了HepG2.2.15细胞培养物中总HBVRNA、HBVDNA以及HBsAg、HBeAg水平,其降低HBVRNA的半数有效浓度为31nM。HBV转基因小鼠接受50mg/kg/wkGSK836后,肝脏HBVRNA和HBVDNA分别减少了90%和99%;血清HBsAg和HBeAg水平呈剂量依赖性降低并在4周测试期间维持较低水平,其中血清HBsAg最大降幅达99%(2log)。临床前转基因小鼠模型显示,减少90%的HBsAg水平的有效剂量约为20mg/kg,相当于人血浆PK暴露剂量280mg(4mg/kg),以上数据将支持临床剂量的选择。  

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HBV转基因小鼠接受生理盐水或GSK836(Bepirovirsen)治疗4周后HBsAg水平呈剂量依赖性降低  

02  I期研究  

单剂量及多剂量下所有剂量水平的GSK836均被迅速吸收并分布到外周组织,Tmax为3-8小时,Cmax和AUC随剂量的增加而增加。多剂量组中第一次和第六次给药后血浆暴露量、浓度-时间曲线相似,表明重复给药后不存在药物蓄积(第22天达稳态)。GSK836在体内消除缓慢,平均终末血浆半衰期为22.4-24.2天。在给药后的最初24小时内,原形药物的肾消除<2%给药剂量,与单剂量相比,多剂量给药后观察到更高的尿排泄,表明存在累积尿排泄。  

健康受试者中GSK836的血浆PK参数(单剂量和多剂量队列)  

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所有队列中共报告了197例治疗中出现的AE,单剂量和多剂量队列相似,所有AE中99%为轻度,65%为局部注射部位反应,如注射部位疼痛、压痛、红斑、瘙痒或肿胀等。单剂量队列中5例受试者(5/12)和多剂量队列中6例受试者(6/9)出现C-反应蛋白(CRP)水平无症状升高至>10mg/L的不良事件。所有受试者中有5例(5/21)出现ALT升高至正常值上限,但均无临床症状并在随访期间恢复至基线水平。  

研究结论  

健康受试者以单剂和多剂形式给予GSK836后显示出可接受的安全性和良好的PK特性,支持进一步在慢乙肝受试者中评估每周剂量高达450mgGSK836的疗效。  

研究二  GSK836在慢乙肝患者中的II期随机对照研究结果  

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研究方法  

随机双盲、安慰剂对照的II期研究(NCT02981602)从香港和韩国的七个研究中心纳入31例血清HBsAg≥50IU/mL的慢乙肝患者,其中24例初治患者随机分配至GSK836150mg(n =6)、300mg(n =12)或安慰剂组(n =6),7例NA经治患者随机分配至GSK836300mg(n =5)或安慰剂组(n =2),所有剂量组患者分别于第1、4、8、11、15、22天皮下注射给药共6剂,治疗完成后随访26周,初治患者在随访期间接受NA治疗,经治患者在整个研究期间接受NA治疗。评估GSK836治疗后的安全性和疗效。  

研究结果  

TEAEs大多为轻度或中度,最常见的TEAE为注射部位反应。初治患者中,GSK836和安慰剂组分别有61.1%(11例)和50.0%(3例)经历了一次或多次TEAE;NA经治患者中,GSK836和安慰剂组分别有60.0%(3例)和50.0%(1例)经历了一次或多次TEAE。慢乙肝患者在首剂GSK836后观察到CRP升高,第4天达峰值,第8天基本恢复。GSK836治疗组有8例初治患者和3例NA经治患者出现短暂的、可自行缓解的ALT急性升高(≥2×ULN)。  

初治患者中,第29天300mg组、150mg组HBsAg相比基线平均下降1.56log10 IU/mL和0.50log10 IU/mL,300mg组中有50%(6例)获得HBsAg下降≥1.0log10 IU/mL,其中3例下降≥3.0log10 IU/mL,2例获得HBsAg清除。1例HBsAg清除患者第85天可检出HBsAg水平为0.14IU/mL;另1例HBsAg清除患者第140天可检出HBsAg水平为0.14IU/mL。第29天300mg组、150mg组HBVDNA相比基线平均下降1.66log10 IU/mL和0.38log10 IU/mL,300mg组中6例HBsAg下降≥1.0log10 IU/mL的患者其HBVDNA下降>0.5log10 IU/mL,3例HBsAg下降≥3.0log10 IU/mL的患者其HBVDNA下降>3log10 IU/mL,其中1例实现HBVDNA阴转。  

NA经治患者中,第29天300mg组HBsAg相比基线平均下降1.99log10 IU/mL,4例完成300mg治疗的患者中有3例HBsAg下降≥3.0log10 IU/mL,其中2例获得HBsAg清除(1例在第29天,1例在第36天)。1例HBsAg清除患者第85天可检出HBsAg水平为0.14IU/mL,另1例HBsAg清除患者第211天可检出HBsAg水平为0.12IU/mL。  

HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg、HBVDNA水平均有下降,但HBeAg阴性相比阳性患者在基线的HBsAg和HBVDNA水平更低,治疗后下降幅度也更大。  

慢乙肝患者基线和第29天的HBsAg和HBVDNA水平  

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血清HBsAg和HBVDNA的变化  

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研究结论  

GSK836可诱导初治和NA经治慢乙肝患者HBsAg的快速下降,结合良好的安全性,值得进一步在更大的慢乙肝患者群体中研究该产品的更优剂量、疗程和持续疗效。  

研究三  GSK836治疗核苷经治和初治慢乙肝患者的IIb期中期研究结果  

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研究方法  

多中心、随机、部分双盲(研究者非盲)、平行队列IIb期研究(B-Clear,NCT04449029)纳入227例NA经治和230例初治慢乙肝患者,经治和初治患者均以3:3:3:1的比例随机分配至队列1-4,接受不同剂量和疗程的GSK836或安慰剂治疗,具体分组和给药方案如下,在24周评估达到HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ的患者比例及安全性。  

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研究结果  

核苷经治患者中,队列1-4分别有28%、17%、9%和14%的患者实现HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ;3%的患者报告了严重的AEs(SAEs),而与治疗相关的SAEs发生率<1%,各治疗组间AEs无临床意义差异。  

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核苷经治患者不同时间点HBsAg<LLOQ、≥LLOQ-<100IU/mL、≥100IU/mL的患者百分比  

初治患者中,队列1-4分别有29%、13%、7%和0%的患者实现HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ;4%的患者报告了严重的AEs(SAEs),1%的患者报告了治疗相关的SAEs,各治疗组间AEs无临床意义差异。  

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初治患者不同时间点HBsAg<LLOQ、≥LLOQ-<100IU/mL、≥100IU/mL的患者百分比  

研究结论  

300mgGSK836持续给药24周可使28%的核苷经治患者和29%的初治患者实现HBsAg清除和HBVDNA阴转,但从2-3组结果可发现,GSK836减量或停药,HBsAg清除的患者会逐步发生HBsAg复阳,目前也正在评估这种应答的持久性。  

有关GSK836的其他联合研究进展  

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肝霖君有话说  

本文两项IIb期研究均显示GSK836能快速并显著降低HBsAg水平并使相当比例的患者实现HBsAg清除,基于此,网络上一片GSK836可以治愈乙肝,乙肝特效药出现的激进声音出现。肝霖君不得不进行科学且冷静的分析,从GSK836减量治疗或停药随访期间可观察到HBsAg复阳,持久性有待考察。GSK负责药物开发的副总裁Corsico博士也指出:能否取得最终的功能性治愈,还需要评估该疗法的效果是否持久。  

随着慢乙肝临床治愈的快速发展和深入探索,临床治愈的持久性也越来越受关注。多项研究证实,基于(PEG)IFNα治疗获得HBsAg清除后持久性良好,巩固治疗时间、治疗结束时HBsAb水平、HBcAb水平等与HBsAg清除持久性相关(相关链接)。目前GSK836联合PEGIFNα和NA的IIb期研究正在进行当中,这是一项覆盖11个国家的全球多中心、随机、开放标签研究,已完成招募工作;此外,GSK836联合治疗性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A的II期研究正在招募中,GSK836联合PAPD5/7抑制剂GSK3965193的I/II期研究也在招募中,以期进一步提高临床治愈率。  

参考文献  

[1] HanK,TheodoreD,McMullenG,et al.PreclinicalandPhase1AssessmentofAntisenseOligonucleotideBepirovirseninHepatitisBVirus-TransgenicMiceandHealthyHumanVolunteers:SupportforClinicalDoseSelectionandEvaluationofSafety,Tolerability,andPharmacokineticsofSingleandMultipleDoses. ClinPharmacolDrugDev.2022Aug16.Epubaheadofprint.  

[2]YuenMF,HeoJ,JangJW,etal.Safety,tolerabilityandantiviralactivityoftheantisenseoligonucleotidebepirovirseninpatientswithchronichepatitisB:aphase2randomizedcontrolledtrial.NatMed.2021Oct;27(10):1725-1734.  

[3] LimSG,PojogaC, JanssenH,etal.Efficacyandsafetyofbepirovirseninpatientswithchronic hepatitisBvirusinfectionnotonstablenucleos(t)ideanalogue therapy:interimresultsfromtherandomisedphase2bB-Clear study.EASL2022.Abstract(SAT452).  

[4] YuenMF,PlesniakR,LimSG,etal.Efficacyandsafetyofbepirovirseninpatientswithchronic hepatitisBvirusinfectiononstablenucleos(t)ideanalogue therapy:interimresultsfromtherandomisedphase2bB-Clear study.EASL2022.Abstract(SAT453).  

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