编者按:已有多项研究表明核苷类药物(NA)经治慢乙肝患者联合聚乙二醇干扰素α(PEGIFNα)可获得更高临床治愈率(相关链接一)。乙型肝炎核心抗体定量(qAnti-HBc)和乙型肝炎核心相关抗原定量(qHBcrAg)是慢乙肝相关的新型标志物,有研究显示qAnti-HBc可评估ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者的肝脏炎症(相关链接),HBcrAg能有效预测慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效,可作为肝内cccDNA的替代生物学标志物(相关链接)。  

近期,来自解放军总医院第五医学中心王福生院士和福军亮教授团队在Frontiersinimmunology发表研究成果,探索了qHBsAg<1500IU/mL的NA经治慢乙肝患者联合PEGIFNα治疗后,血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平对HBsAg清除的预测作用,结果显示:在NA经治慢乙肝患者联合PEGIFNα治疗中,基线qAnti-HBc<0.1IU/mL的患者HBsAg清除率可高达50%以上;基线qAnti-HBc水平联合基线qHBsAg及第12周qHBsAg下降>1log10IU/mL能更好地预测HBsAg清除。  

【期刊导读】HBsAg清除预测新方法——qAnti-HBc联合qHBsAg

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研究方法  

本研究共纳入74例来自中国人民解放军总医院第五医学中心接受NA治疗≥1年、实现血清qHBsAg水平<1500IU/mL且HBVDNA抑制的18-65岁慢乙肝患者。HBVDNA抑制定义为HBVDNA<20IU/mL。根据患者意愿分为持续NA单药治疗组(NA组,n=15)和加用PEGIFNα治疗组(加用组,n=59)。NA组接受48周的恩替卡韦(ETV,0.5mg/次,1次/天)或替诺福韦酯(TDF,300mg/次,1次/天)治疗。加用组接受48周的ETV或TDF联合PEGIFNα-2b(180μg/次,1次/周)治疗。NA组和加用组分别每24周、12周进行1次随访。  

主要疗效指标为治疗48周时HBsAg清除率。  

患者特征  

患者入组前接受以ETV为主要NA治疗,其中NA组有66.67%(10例),加用组有62.71%(37例)。若患者在入组前接受拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗,需更换为ETV或TDF。两组患者的基线特征相似。  

患者的基线特征  

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研究结果  

01  加用PEGIFNα治疗组血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平在多个时间节点均显著下降  

NA组的基线血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平略高于加用组,但无显著差异(p>0.05)。  

在治疗期间,加用组和NA组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平均下降,且两组间的降幅无显著差异(p=0.334;p=0.737)。加用组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平在每个时间点都保持下降趋势:与先前随访时间点相比,qAnti-HBc水平在第12、36、48周显著下降(p<0.001;p=0.012;p=0.008),qHBcrAg水平在第12、24、36周显著下降(p<0.001;p<0.001;p=0.031)。NA组中,血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平仅在治疗第24周显著下降(p=0.047;p=0.002)。  

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NA组与加用组的血清qAnti-HBc  

和qHBcrAg在治疗期间的变化  

02  加用PEGIFNα组基线qAnti-HBc<0.1IU/mL的患者HBsAg清除率更高,高达50%以上  

治疗48周后,加用组有28.81%(17/59)的患者实现HBsAg清除,而NA组均未实现HBsAg清除。在加用组中,HBsAg清除的患者基线qAnti-HBc和qHBsAg水平显著低于HBsAg未清除的患者,但两组患者的基线qHBcrAg水平相当。  

加用组48周HBsAg清除和HBsAg未清除患者的特征  

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在加用组中,基线qAnti-HBc<0.1IU/mL的患者HBsAg清除率可达52.63%,显著高于基线qAnti-HBc>0.1IU/mL的患者的17.50%(p=0.005),这两组患者的基线qHBsAg水平无显著差异。PSM分析后,基线qAnti-HBc<0.1IU/mL和qAnti-HBc>0.1IU/mL的患者HBsAg清除率分别为50.00%和20.00%(p=0.024)。  

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加用组不同qAnti-HBc水平患者的48周  

HBsAg清除率和基线qHBsAg的比较  

加用组在治疗48周期间,qHBsAg的动态变化表明,基线qAnti-HBc<0.1IU/mL的患者在第24、36和48周qHBsAg的降幅显著高于基线qAnti-HBc>0.1IU/mL的患者。  

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加用组不同基线qAnti-HBc水平患者  

治疗期间的qHBsAg水平变化  

03  基线qAnti-HBc水平联合qHBsAg能更好地预测加用PEGIFNα治疗患者的HBsAg清除  

性别、年龄、既往NA治疗持续时间、早期ALT升高、基线HBcrAg水平对HBsAg清除均无显著影响。多因素logistic回归分析显示,基线qAnti-HBc<0.1IU/mL(OR=24.83[2.369-260.220],p=0.007)、基线HBsAg<400IU/mL(OR=11.516[1.662-79.779],p=0.013)、第12周qHBsAg下降>1log10IU/mL(OR=76.673[5.568-1055.909],p=0.001)是加用组治疗48周后HBsAg清除的独立预测因素(图A)。  

基线HBsAg联合qAnti-HBc水平的预测性能与基线HBsAg水平联合第12周qHBsAg下降>1log10IU/mL的预测性能相当(AUROC分别为0.830和0.838)。基线qAnti-HBc水平联合第12周qHBsAg下降>1log10IU/mL预测时,具有更高的AUROC(0.887)。当这三个指标联合时,AUROC可达到0.930(图B)。  

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加用组48周HBsAg清除的预测因素及ROC曲线分析  

福军亮教授说  

本研究表明NA经治慢乙肝患者联合PEGIFNα治疗可获得更高的临床治愈率,基线qAnti-HBc联合qHBsAg水平能更好地预测HBsAg清除。另外,我们团队近期发表的研究还表明在联合PEGIFNα治疗第12周和第24周血清RANTES出现明显下降可预测48周HBsAg清除。  

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探索HBsAg清除的预测因素对于提升慢乙肝患者HBsAg清除率,更精准的进行治疗管理非常有价值。目前,已有多项研究探索了慢乙肝患者HBsAg清除的预测因素及方法,例如联合HBsAg、HBcrAg和HBVRNA指标可更好地预测基于PEGIFNα治疗患者的HBsAg清除率和停药持续应答率(相关链接),基线血清免疫球蛋白G能很好地预测PEGIFNα治疗非活动性HBsAg携带者的HBsAg清除(相关链接)。然而预测因素的准确性和有效性需要进行更多的验证和临床实践,相信慢乙肝临床治愈将会在不断的探索中得到更有效的提升。  

专家简介  

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王福生  

中国科学院院士主任医师  

解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任,国家感染性疾病临床医学研究中心主任。国家新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关专家组专家。  

国务院学位委员会第八届学科评议组专家、国家及军队生物安全专家组专家,全国创新争先奖状获得者,全国优秀科技工作者,全国抗击新冠肺炎疫情先进个人,全国优秀共产党员,全军科技领军人才,国家杰出青年基金获得者,国家自然科学基金创新研究群体牵头人。  

长期从事感染病的临床诊治、科学研究及生物安全工作,圆满完成2003年抗击SARS、2009年甲流防治、2015年援塞抗埃等多起重大疫情临床救治。擅长病毒性肝炎、艾滋病和疑难危重肝病的临床诊治工作,并结合临床难题开展研究,开拓了疑难肝病和艾滋病等疾病细胞治疗与研究的新方向。  

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福军亮  

解放军总医院第五医学中心感染病医学部  

感染五病区主任、副主任医师、副教授、硕士研究生导师  

中华医学会感染病分会青年学组副组长  

中华医学会肝病学分会青委会委员  

北京医学会肝病学分会委员  

中国研究型医院学会肝病专业委员会委员  

全军传染病专业委员会青委会常委兼秘书长  

国家自然科学基金创新研究群体成员,总后“三星”人才创新团队成员  

承担国家自然科学基金面上项目、青年项目、国家科技部973子课题、国家卫生部十一五、十二五、十三五重大专项子课题等多项课题研究  

作为主要完成人获得国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖、军队医疗成果一等奖各一项;第十一版《希夫肝脏病学》副主译  

参考文献:  

WangWX,JiaR,GaoYY,etal.Quantitativeanti-HBccombinedwithquantitativeHBsAgcanpredictHBsAgclearanceinsequentialcombinationtherapywithPEG-IFN-αinNA-suppressedchronichepatitisBpatients[J].Frontiersinimmunology.2022Jul26.  

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