编者按：HBVDNA是临床上常用的病毒学标志物，长期以来一直被广泛用于评估乙肝病毒复制的活动性和核苷药物（NA）的治疗效果。由于长期NA治疗存在耐药性与安全性问题，APASL、EASL和AASLD三大学会乙肝指南均建议以HBVDNA检测阴性作为停药标准。但该标准存在一定的局限性，NA停药后病毒学复发率高（相关链接一、二），继而引起肝脏相关疾病进展，所以能否安全停药始终是核苷药物治疗的困扰。  

近期，四川大学华西医院陈恩强教授团队的一项研究提出了基于新型生物标志物——pgRNA与HBcrAg可预测NA停药后病毒学复发风险。研究结果表明NA停药1年的病毒学复发率高达50%以上。pgRNA阳性和高水平HBcrAg是影响病毒学复发的两个独立危险因素，当停药时pgRNA阳性且HBcrAg>3.3log10U/mL的患者停药后病毒学复发率高达88.9%。  

研究方法  

该研究为一项回顾性研究，纳入四川大学华西医院2020年6月-2021年1月期间所有符合亚太指南NA停药标准的慢乙肝患者。主要疗效指标为病毒学复发（VR），定义为NA停药1年后，HBVDNA>2000IU/mL，伴或不伴ALT升高。所有入组患者停药后每3个月随访一次，至少12个月或至VR。评估患者基线HBVDNA、HBeAg、pgRNA、HBcrAg等多项因素与NA停药1年后VR的关系。  

患者特征  

最终纳入64例患者，平均年龄为47.33±6.36岁，其中HBeAg阳性患者36例，HBeAg阴性患者28例，均接受NA治疗，其中33例（51.6%）患者接受恩替卡韦和富马酸替诺福韦等一线药物治疗。NA治疗中位数为60个月，停药时无患者获得HBsAg清除。HBeAg阳性患者基线HBVDNA和HBsAg水平均高于HBeAg阴性患者，停药时两组患者血清HBcrAg水平和pgRNA阳性率无显著性差异。  

HBeAg阳性和阴性患者特征  

研究结果  

01  NA停药1年的病毒学复发率高达50%以上，pgRNA阳性和高水平HBcrAg是其独立危险因素  

NA停药1年后，慢乙肝患者的病毒学复发率为51.6%（33/64）。  

通过比较复发组与无复发组在年龄、性别、HBsAg家族史、治疗持续时间和治疗前ALT水平特征，发现两组间无显著差异。基线HBVDNA和停药时HBsAg水平对病毒学复发无显著影响。而复发组停药时HBcrAg水平显著高于无复发组[3.4logU/mL（IQR3.3~3.8）vs.2.8logU/mL（IQR2.6~3.2），p<0.001]。此外，停药时，pgRNA阳性的患者易发生病毒学复发（11/12vs.22/52，p=0.002）。  

多因素分析证实停药时pgRNA阳性（OR=14.59，p=0.026）和高水平HBcrAg（OR=14.14，p=0.001）是影响病毒学复发的独立危险因素。  

病毒学复发组与无复发组患者特征比较  

NA停药后病毒学复发的风险相关因素  

02  停药时pgRNA阳性且HBcrAg>3.3log10U/mL的患者停药后病毒学复发风险更高  

该研究进一步采用Youden指数预测与病毒学复发相关的HBcrAg临界值，为3.3log10U/mL。HBcrAg低水平患者（≤3.3log10U/mL）病毒学复发率显著更低（7/31vs.26/33，p<0.001）。停药时，pgRNA阳性且HBcrAg>3.3log10U/mL的患者在NA停药后的病毒学复发率更高，达到88.9%（88.9%vs.45.5%，p=0.027）。  

为了进一步评估pgRNA、HBcrAg及二者联合在预测NA停药后病毒学复发的价值，研究计算了每个参数的AUROC值，结果表明NA停药时pgRNA阳性且HBcrAg高水平的AUC值分别高于单独pgRNA、HBcrAg。因此，NA停药时pgRNA联合HBcrAg指标对于预测NA停药后病毒学复发风险更具有参考价值。  

核苷停药后病毒学复发的受试者工作特征曲线图  

肝霖君有话说  

在长期NA治疗下，HBVDNA水平并不能真实反映肝细胞中cccDNA的状态。血清HBVRNA是cccDNA转录活性的标志物，尤其是在NA治疗期间，血清HBVDNA通常无法检测到，而血清pgRNA可以更好地反映肝细胞内cccDNA的状态。HBcrAg可作为肝脏中cccDNA含量的替代指标，通过动态监测pgRNA和HBcrAg，可以更好地预测NA治疗疗效以及远期结局。  

临床治愈的患者复发率低，可以安全停药，因此获得HBsAg清除才是目前安全停药的最佳策略。为了达到临床治愈的理想目标，要积极采取更为有效的抗病毒治疗策略。已有多项研究证实NA经治慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干扰素α的治疗策略可以获得较高的临床治愈率（相关链接一、二）。“珠峰项目”的数据也显示，NA经治患者通过基于聚乙二醇干扰素α治疗的临床治愈率可达33%以上（相关链接）。  

因此，NA经治的慢乙肝患者可通过进一步采用基于聚乙二醇干扰素α的联合治疗策略进行抗病毒治疗，可以更大概率地实现临床治愈，实现安全停药，改善远期结局。  

参考文献：  

WangFD,ZhouJ,LiLQ,etal.SerumPregenomicRNACombinedWithHepatitisBCore-RelatedAntigenHelpsPredicttheRiskofVirologicalRelapseAfterDiscontinuationofNucleos(t)ideAnalogsinPatientsWithChronicHepatitisB.FrontMicrobiol,2022,13:901233.  

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