【期刊导读】母婴传播的慢乙肝儿童越早治疗,HBsAg清除率越高
编者按:母婴传播(MTCT)是乙型肝炎病毒(HBV)流行地区儿童感染HBV的主要原因,这种婴儿期的HBV感染预后不良。HBsAg持续清除称为临床治愈(功能性治愈),可降低HBV相关不良预后的风险,是慢乙肝治疗的理想终点。
儿童HBV感染抗病毒治疗策略尚未建立,长期以来认为儿童HBV感染处于免疫耐受期,对抗病毒治疗几乎无效,因此对儿童采取保守治疗。最近,不断发展的证据表明,抗病毒药物对免疫活动期慢乙肝儿童具有良好的疗效。指南建议,ALT急性升高是慢乙肝儿童开始抗病毒治疗的决定因素之一。
近日,西安交通大学第一附属医院陈天艳教授团队和杨楠教授团队在Journalofviralhepatitis发表成果,研究了自发性ALT急性升高的发生率和影响治疗诱导HBsAg清除的因素,结果显示:母婴传播的慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高;开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除的唯一预测因素,在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。
研究方法
本研究为回顾性观察研究,筛查了2018-2021年在西安交通大学第一附属医院门诊的HBsAg阳性儿童,纳入未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童。
纳入标准:基线访视时间0-16岁,MTCT的慢乙肝感染(HBsAg阳性持续6个月以上,母亲在怀孕期间HBsAg阳性)。
抗病毒药物:干扰素治疗(PEGIFNα或IFNα)和核苷治疗(恩替卡韦、替诺福韦酯)。
主要疗效指标包括自发性ALT急性升高和治疗诱导的HBsAg清除。ALT急性升高定义为ALT升高大于正常值上限(ULN,30U/L)。
图1:患者流程图
患者特征
共纳入83例未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童(49例女孩和34例男孩),其中36例ALT急性升高的儿童(19例女孩和17例男孩)在随访中开始抗病毒治疗,进入治疗队列。队列主要由HBeAg阳性和高水平HBVDNA儿童组成,中位年龄为5.7岁(范围:0.2-14.6岁),中位随访时间为2.5年(范围:0.1-14.8年)。
表1:儿童的基线特征
研究结果
01 慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高
在中位随访14.6个月(范围:0.1-177.1个月)期间,73.5%(61/83)未接受治疗的儿童出现自发性ALT急性升高,ALT峰值水平为93U/L(范围:31-1180U/L)。
54.1%的首次ALT急性升高和44.3%的ALT峰值发生在6岁以内(图A)。0-6岁、6-12岁和12-18岁年龄组的中位ALT水平分别为40、29和23U/L(图B)。根据ALT峰值水平进行分类,有相当一部分(18.0%)的ALT急性升高超过10×ULN(图C)。整个研究期间,所有ALT急性升高均无症状。
图2:自发性ALT急性升高的特征
02 ALT急性升高的慢乙肝儿童经抗病毒治疗,HBsAg清除率可达25%
61例ALT急性升高的患儿中有36例接受了抗病毒治疗,治疗组中位随访时间为21.2个月,25.0%(9例)儿童实现HBsAg清除,中位持续时间19.3个月(范围:6.5-56.2个月),其中4例在中位随访28.0个月的IFNα治疗组,5例在中位随访18.8个月的恩替卡韦治疗组。9例中有6例发生HBsAg血清学转换。
表2:自发性ALT急性升高的特点及临床病程
治疗诱导的HBsAg清除在HBeAg和HBsAg清除顺序呈现3种模式。在7例免疫活动期HBeAg阳性慢乙肝儿童中,1例在HBeAg清除后HBsAg清除,4例在HBeAg清除前HBsAg清除,2例同时实现HBsAg和HBeAg清除。
03 开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除的唯一预测因素
研究发现抗病毒治疗后HBsAg清除的儿童相比未获得HBsAg清除的儿童,基线年龄更小,随访时间更长(p<0.05)。单因素Cox回归分析显示,只有开始抗病毒治疗的年龄与HBsAg清除显著相关(HR=0.605,95%CI0.408-0.898,p=0.013)。多变量Cox分析纳入性别、开始抗病毒治疗的年龄、基线ALT、基线HBeAg状态和基线HBVDNA:开始抗病毒治疗的年龄仍然是唯一预测HBsAg清除的独立因素(HR=0.544,95%CI0.353-0.838,p=0.006)。
04 6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高
限制性三次样条曲线分析显示,开始抗病毒治疗的年龄与HBsAg清除呈负相关,并确定6.2岁可以区分治疗诱导HBsAg清除的儿童。当年龄大于6.2岁时,HBsAg清除的概率降低。最小年龄(2.1岁)HBsAg清除的概率比最大的年龄(12.7岁)高8倍。
Kaplan-Meier生存分析表明,6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高(p=0.03)。
图3:开始抗病毒治疗的年龄与治疗诱导HBsAg清除的关系
肝霖君有话说
母婴传播的慢乙肝儿童,在学龄前常出现无症状的ALT急性升高,可以通过积极的抗病毒治疗来追求HBsAg清除。该研究显示开始抗病毒治疗的年龄是影响HBsAg清除的唯一预测因素,年龄越小HBsAg清除的机会越大。在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。
有研究表明,基于聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)治疗慢乙肝儿童的HBsAg清除率高达52%(相关链接),比本研究抗病毒治疗的周期更短,HBsAg清除率更高。另外,我们也报道过母婴传播的低龄双胞胎儿童经PEG-IFNα联合NA治疗实现HBsAg清除的病例(相关链接)。总之,我国慢乙肝儿童基数较大,尽早对低龄儿童进行抗病毒治疗,提高临床治愈机会,延缓疾病进展,降低远期不良结局的风险(相关链接)。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究(萌芽)项目”正在全国开展,帮助更多儿童从中获益(相关链接)。
参考文献:
YaoN,WangJ,WuYC,etal.Frequentalanineaminotransferaseflaresandpromisingantiviraltherapyefficacyduringthepreschoolage:AnopportunitytoachieveHBsAglossinchildrenwithmother-to-childtransmittedhepatitisB[J].Journalofviralhepatitis.2022Jun20.
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