编者按：慢乙肝病毒感染的自然史可分为免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期和HBeAg阴性免疫活动期。但临床中有相当比例的慢乙肝患者不符合上述4期的诊断标准，属于“灰区”。目前对于灰区患者的抗病毒治疗指征尚无定论，而存在显著的肝组织炎症或肝纤维化是其抗病毒治疗的重要指征，但目前对于灰区患者肝组织炎症和纤维化程度的研究较少。  

我们之前报道过南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队的“灰区”研究成果（相关链接），近日吴超教授团队在EASL2022大会上，再次发表了“灰区”人群的相关研究，结果显示：24.7%的慢乙肝患者处于灰区，其中超60%存在显著肝组织炎症或显著肝纤维化，特别是在HBeAg阳性、ALT升高、HBVDNA≤2×104IU/mL患者中存在显著肝组织炎症或显著肝纤维化的患者比例分别高达95.5%和81.9%，因此，建议灰区患者进行肝穿刺检查以评估肝组织损伤程度。《雨露肝霖》特此报道，并邀请吴超教授进行分享。  

研究方法  

该多中心、回顾性研究共纳入1064例接受肝组织活检的初治慢乙肝患者。根据AASLD2018慢乙肝指南确定的慢乙肝患者的免疫分期，将灰区慢乙肝患者分为以下4组：HBeAg阳性、ALT正常、HBVDNA≤106IU/mL（GZ-A）；HBeAg阳性、ALT升高、HBVDNA≤2×104IU/mL（GZ-B）；HBeAg阴性、ALT正常、HBVDNA≥2×103IU/mL（GZ-C）；HBeAg阴性、ALT升高、HBVDNA≤2×103IU/mL（GZ-D）。  

表1灰区慢乙肝患者分组情况  

研究结果  

高达24.7%（263例）的患者处于灰区，中位年龄41.5岁，男性67.2%。在所有灰区患者中，以GZ-D（44.1%）为主，其次为GZ-C（37.6%）、GZ-A（9.9%）和GZ-B（8.4%）。  

图1慢乙肝患者的免疫分期占比  

图2各组灰区患者的占比  

高达60.4%的灰区患者存在显著肝组织炎症（≥G2），60.0%的灰区患者存在显著肝纤维化（≥S2），其比例高于免疫耐受期和非活动期患者。

图3不同免疫分期慢乙肝患者肝组织炎症和纤维化程度分布  

在各组灰区患者中，均有超过50%的患者存在显著肝脏组织炎症和显著肝纤维化。与GZ-A、GZ-C、GZ-D组的患者相比，GZ-B组的患者存在显著肝组织炎症和显著肝纤维化的比例最高，分别高达95.5%和81.9%（GZ-A:76.9%和69.3%;GZ-C:53.5%和52.5%;GZ-D:56.1%和60.4%）。  

图4各组灰区慢乙肝患者肝组织炎症和纤维化程度分布  

大量的灰区慢乙肝患者存在显著肝组织炎症或显著肝纤维化，特别是GZ-B组的患者。对于灰区慢乙肝患者，建议进行肝穿刺检查以评估肝组织损伤程度。  

吴超教授说  

我国灰区（不确定期）慢乙肝患者约为慢性HBV感染者的30%左右，估计约1900万。目前对于这类患者是否需要进行抗病毒治疗，不同国家/地区慢乙肝指南或专家共识仍然无定论。但有研究显示，不确定期慢乙肝患者有转变为免疫活动期的风险，且发生肝癌的风险显著高于非活动性HBsAg携带状态人群，其中年龄≥40岁的患者尤为明显。  

今年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，对于随访1年以上，HBVDNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。因此应更加积极的考虑对“不确定期”慢乙肝患者的抗病毒治疗。针对不确定期人群的全国大型临床研究项目——“领航项目”也已启航，相信会领航灰区人群的治疗，为更多的乙肝患者造福。  

专家简介  

吴超教授  

主任医师教授  

博士生导师  

南京大学医学院  

附属鼓楼医院副院长  

江苏省医学会感染病学分会主任委员  

中华医学会肝病学分会委员  

南京大学病毒与感染病研究所所长  

美国、欧洲肝病学会（AASLD)(EASL)会员  

欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员  

承担国家自然科学基金、国家“十三五”传染病重大专项子课题及省部级科研项目10余项，在研科研经费2000余万元。  

发表第一及通讯作者学术论文130余篇，其中SCI收录100余篇；累计影响因子>400，最高影响因子25.071，包括LancetInfectDisHepatology,JHepatol等期刊。  

参考文献：  

LiuJ,WangJ,LiY,etal.PresenceofliverinflammationandfibrosisinAsianpatientswithchronichepatitisBinthegreyzone.EASL2022,Abstracts(THU388).  

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