【EASL2022速递】乙肝新药VIR-2218与 VIR-3434的研究进展
编者按:2022年第57届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会-国际肝脏大会(ILC2022)将于2022年6月22-26日在英国伦敦举行。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展,肝霖君将精选其中的重要进展与大家分享。
VIR-2218是Alnylam和VirBiotechnology公司合作研发的RNAi类乙肝新药,早期数据良好让VIR-2218备受关注和期待。VIR-3434是VirBiotechnology公司研发的皮下注射人单克隆抗体,目前也在探索与VIR-2218的联合治疗。
在EASL2022大会摘要中公布的相关研究进展显示:siRNA药物VIR-2218的治疗疗程越长,HBsAg降低越显著、越持久。单克隆抗体VIR-3434能剂量依赖性地降低HBsAg。二者联合治疗对HBsAg的抑制效果更好,HBsAg下降更显著。
研究一 VIR-2218治疗疗程越长,HBsAg下降越显著
研究方法
该项开放标签的II期研究纳入非肝硬化、获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染成人受试者,分皮下注射2剂(n=6)或6剂(n=15)VIR-2218200mg,每4周1剂,两种给药方案。本研究提供了2剂(48周)和6剂(44周)方案随访的初步数据。
研究结果
迄今为止,接受2剂方案的6名参与者中有5人完成了48周随访,接受6剂方案的15名参与者中有7人完成了44周随访。
所有参与者的HBsAg降低>1log10IU/mL。相比2剂方案,6剂方案平均最大HBsAg降幅更大(-1.96vs-1.61log10IU/mL),HBsAg降低更持久(44周时:-1.76vs-0.87log10IU/mL)。
两个队列中,不良事件(AE)一般为1级或2级,没有不良事件导致的停药。
在整个研究过程中,大多数参与者的ALT水平正常;每个方案中有2名参与者出现ALT1级升高。没有报告与治疗相关的严重不良事件。
研究结论
这些初步数据支持更长的VIR-2218治疗持续时间带来更显著、更持久的HBsAg降低。在两种VIR-2218方案中未观察到安全性或耐受性差异。
研究二 VIR-3434呈剂量依赖性地降低患者HBsAg水平
研究方法
该项随机双盲、安慰剂对照的I期单次递增剂量研究纳入非肝硬化、HBeAg阴性、HBsAg<3000IU/mL且接受核苷(NRTI)治疗≥2个月的慢性HBV感染成人参与者。每个队列的8名参与者以6:2的比例随机接受单次皮下注射VIR-34346mg、18mg、75mg、300mg,或安慰剂。本研究提供了8周随访的初步数据,剂量递增和后续随访正在进行中。
研究结果
总共24名参与者纳入本研究。大多数参与者在给药后1-3天内实现HBsAg相比基线下降≥1log10IU/mL。在75mg治疗组观察到最显著、最持久的HBsAg降低。在每个队列的6名参与者中,HBsAg降低均>0.2log10IU/mL,其中6mg、18mg和75mg组最低点时平均HBsAg下降幅度分别为1.30、1.27和1.96log10IU/mL,但到第8周时平均HBsAg下降幅度分别为0.17、0.20和0.82log10IU/mL。
研究共报告了10起不良事件,所有不良事件的严重程度均为1级或2级。未观察到具有临床意义的实验室检查异常或免疫复合物疾病体征。
接受单剂量300mgVIR-3434的实验数据暂未提供。
研究结论
单剂量6mg、18mg或75mgVIR-3434可迅速降低HBsAg;75mg剂量水平在8周内能更显著、更持久的降低HBsAg。初步安全性数据表明,VIR-3434具有良好的安全性和耐受性。这些数据支持进一步评估VIR-3434对慢性HBV感染患者的功能性治愈效果。
研究三 VIR-2218联合VIR-3434降低HBsAg疗效更佳
研究方法
为了评估VIR-2218、VIR-3434单一疗法及联合疗法的的抗病毒活性,使用成熟的HBV感染小鼠模型进行了两项体内研究,小鼠模型是转导AAV8-HBV(基因型D)的C57BL/6小鼠或感染HBV(基因型C)的人肝脏嵌合PXB小鼠。小鼠分别接受VIR-2218、VIR-3434、恩替卡韦(ETV,仅用于AAV8-HBV)或不同浓度的药物组合治疗。通过评估病毒血清/血浆标志物,包括HBVDNA、HBsAg和HBeAg来确定抗病毒活性。
研究结果
在AAV-HBV小鼠模型中,VIR-2218单药治疗可使血浆HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平显著降低,最大平均降幅分别为0.89log、0.51log和0.65log;VIR-3434单药治疗可使血浆HBsAg显著降低(0.79log)。
与VIR-2218单一疗法相比,VIR-2218联合VIR-3434治疗能进一步降低血浆HBsAg和HBVDNA水平,最大降幅分别增加2.11log、2.05log。
与ETV单一疗法相比,VIR-3434+VIR-2218+ETV三联疗法显著增强了血浆HBsAg和HBVDNA的进一步降低,最大降幅分别为2.39log和1.26log。
在HBV感染的PXB小鼠模型中,VIR-3434单药治疗可使血清HBsAg显著降低(1.46log);VIR-2218联合VIR-3434治疗可额外增加约1log降低(2.51log)。与载体组相比,VIR-2218联合VIR-3434治疗可使血清HBVDNA水平明显降低(1.47log),而单独使用VIR-3434治疗仅产生0.72log的降低。
研究结论
在两种HBV小鼠模型中,VIR-2218或VIR-3434均能有效降低血浆/血清HBsAg水平。联合治疗相比单一治疗对HBsAg的抑制效果更好,是一种有望获得功能性治愈的策略。以上数据支持进一步开发VIR-2218+VIR-3434联合疗法用于慢乙肝患者治疗。
肝霖君有话说
本次会议披露了VIR-2218的6针的数据,持久性比2针数据要好,之前公布的与PEGIFNα联合治疗的效果也非常振奋人心(相关链接),本次会议暂无更新披露。从VIR-3434的数据来看,后续HBsAg的回升还是非常明显的,因此联合治疗应该是必须策略,目前与VIR-2218正在联合治疗探索中,还未看到有临床阶段的振奋人心的结果出现,我们也会持续关注。
参考文献:
[1]YoungSL,ManFY,DanielC,etal.LongertreatmentdurationofmonthlyVIR-2218resultsindeeperandmoresustainedreductionsinhepatitisBsurfaceantigeninparticipantswithchronichepatitisBinfection.EASL2022.Abstract(OS090).
[2]KoshA,ManFY,HeinerW,etal.Dose-dependentdurabilityofhepatitisBsurfaceantigenreductionsfollowingadministrationofasingledoseofVIR-3434,anovelneutralizingvaccinalmonoclonalantibody.EASL2022.Abstract(SAT357).
[3]JuliaN,JonathanG,HasanI,etal.VIR-2218plusVIR-3434combinationtherapyreduceshepatitisBvirussurfaceantigenlevelsinvivo.EASL2022.Abstract(SAT434).
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