靶向PD-L1/PD-1通路是慢性乙型肝炎(CHB)治疗策略中的一种新兴方法，迄今为止研究人员已使用单克隆抗体进行了探索。RO7191863是一种肝脏靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)修饰单链寡核苷酸，可诱导RNAseH介导的PD-L1mRNA降解。临床前概念验证研究表明RO7191863的靶向参与，主要涉及肝内CD4、CD8、NK和抗原呈递细胞的扩增，并诱导剂量依赖性抗病毒反应。  

第一项在慢性乙型肝炎患者中进行的RO7191863研究旨在评估不同剂量和方案的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。  

接受稳定抗病毒治疗且没有明显肝纤维化证据的病毒学抑制慢乙肝患者进被纳入在欧洲和西太平洋地区进行的多剂量递增(MAD)研究。参与者接受皮下注射RO7191863或安慰剂，随着剂量水平、剂量数量和给药频率不断增加，每两周给药1次（Q2W），最高达5次3.0mg/kg剂量。药代动力学(PK)参数通过血浆和尿浓度数据的非房室分析计算。生物标志物计划包括病毒和免疫参数（包括可溶性PD-L1）的量化。  

研究结果显示，截至目前，研究已经纳入25名参与者（4名女性，21名男性），年龄在18-65岁之间，其中23人接受RO7191863，2人接受安慰剂。  

每次给药后，RO7191863出现在血浆中的中位Tmax为2.0小时，随后呈双相下降。  

7名接受活性药物治疗的患者出现了被认为与研究治疗相关的不良事件(AE)；最常见的是头痛(5/23,22%)和注射部位反应(2/23,8%)。没有观察到严重或免疫相关的AE，也没有满足研究方案定义的终止用药标准。  

在3.0mg/kgQ2W的最高剂量下，6名接受活性药物治疗且基线平均（标准偏差）乙肝表面抗原（HBsAg）水平为3.2(0.7)log10IU/mL的患者表现出最大平均HBsAg下降为0.3（标准偏差0.2）log10IU/mL。  

在1名基线HBsAg<2.5log10IU/mL的患者中开始RO7191863治疗后观察到最大的HBsAg下降（最低点0.6log10IU/mL）；这伴随着ALT的平行增加和可溶性PD-L1的下降，证实了靶向参与作用以及免疫功能的恢复（图1）。  

综上，研究认为这些初步的安全性和有效性数据表明，通过肝脏定向抑制PD-L1mRNA表达来靶向PD-L1/PD1通路的可行性，并支持RO7191863与其他新分子实体相结合的持续开发，以实现慢性HBV感染的功能性治愈。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

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