核心抑制剂是一类新型HBV抗病毒药物，具有提高治疗反应和治愈率的潜力。临床阶段生物技术公司AssemblyBiosciences公司目前有3个处于临床开发阶段的核心抑制剂，分别是：ABI-H0731（VBR，vebicorvir，2期）、ABI-H2158（2158，2期）和ABI-H3733（3733，1期）。  

核心抑制剂具有多种作用机制(MOA)，包括1）抑制pgRNA衣壳化，从而减少病毒粒子形成（抗病毒活性）；2）提早中断所接触的衣壳正常化组装，从而抑制新的共价闭合环状DNA的生成（cccDNA预防）。核心抑制剂在对抗病毒复制上发挥最大的抗病毒活性，但这类药物的两种作用机制（MOA）可能对最佳反应很重要。  

在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员发表了测定人体血浆中ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的浓度的研究结果，并估计了每种作用机制下ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733相对于蛋白较整(Pa)EC50的浓度。  

在Phase1a/b期研究中，测定了ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的血药浓度，包括给药24小时后的Cmin。在原代人肝细胞中测定了抗病毒活性(HBVDNA终点)和cccDNA预防(HBeAg终点)的EC50。在2%、20%或40%人血清中培养的HepAD38细胞测定PA因子，并外推至100%。肝脏相对于血浆的浓度是根据非临床PK研究中估计的。  

研究结果显示，表1中显示了ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733在稳态给药时使用300mgQD的Cmin及其EC50、蛋白较整(Pa)因子和肝脏富集因子。ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的Cmins分别比其抗病毒paEC50高3倍、19倍和28倍。  

相比之下，ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的Cmins是其各自蛋白较整(Pa)EC50的0.2倍、4倍和6倍，以抑制cccDNA生成。预计所有三种核心抑制剂在肝脏中的浓度分别增加18倍、5倍和6倍。  

综上，研究认为，ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的抗病毒活性血浆浓度显著高于EC50和paEC50。第二代化合物ABI-H2158和ABI-H3733显示出增强的效力和暴露，在Cmin时以蛋白较整EC50的显著倍数表现出抑制cccDNA生成活性。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

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