目前使用的治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法很少能实现乙肝血清表面抗原(HBsAg)的阴转。然而，HBsAg的阴转被认为是现阶段最佳的治疗终点之一，实现免疫功能的恢复和病毒的控制。  

GST-HG131是一种抑制乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的小分子抑制剂，在体外和HBV小鼠模型中均能显著降低乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBVDNA水平。在近日举办的欧洲肝病学会年会上，广生堂公司等机构的研究人员报告了GST-HG131的临床前特征，目前GST-HG131正在进行PhaseI期临床评估。  

使用ELISA、qPCR和Northern印迹，在HepG2.2.15细胞和原代人肝细胞（PHH）中测定了GST-HG131对HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBVDNA和HBVRNA的影响。末端核苷酸转移酶4B(TENT4B)结合和抑制测定如先前所述进行（Nagpal等人，CellStemCell20204；26(6)：896-909）。在AAV-HBV小鼠模型中评估了体内抗病毒功效。  

研究结果显示，在无细胞毒作用(CC50>100μm)条件下，GST-HG131能有效抑制HepG22.15细胞分泌HBsAg(EC50=3.4±nM)、HBeAg(EC50=8nM)和HBVDNA(EC50=3.3±1.7nM)，并与恩替卡韦联合应用具有叠加作用。  

GST-HG131的抗病毒作用不受50%人血清的显著影响（EC50倍数变化=1.5）。PHH对HBsAg和HBeAg的分泌也受到强烈抑制，EC50值分别为18nM和19nM）。  

在细胞培养实验中，GST-HG131以浓度依赖性方式显著降低了HBV2.4/2.1kbRNA以及3.5kb前基因组RNA的水平，尽管程度较小。结果显示GST-HG131结合重组TENT4B，并在体外有效抑制其酶促功能，破坏mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九个人类细胞系和原代细胞（CC50>10microM）中没有观察到显著的细胞毒性。  

GST-HG131对HBV的抑制是特异性的，因为没有其他被测的DNA和正链/负链RNA病毒被抑制。在AAV/HBV模型中，GST-HG131在给药28天后，血清HBsAg呈剂量依赖性下降(~1log10)。与替诺福韦联合使用可产生叠加活性。GST-HG131耐受性良好，对动物体重无明显影响。  

综上数据，研究认为GST-HG131是一种新型的、可口服利用的HBV基因表达抑制剂。它具有出色的体外抗病毒效力和体内功效，并且在啮齿动物中具有良好的耐受性。GST-HG131抗病毒作用的分子机制包括强烈抑制HBsAg分泌，涉及与TENT4B结合和抑制，导致HBVmRNA的聚腺苷酸化尾部缩短，从而加速其降解。有必要进一步开发用于慢性HBV感染的GST-HG131。目前GST-HG131正在进行PhaseI期临床评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

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