编者按:HBV病毒可通过削弱免疫细胞的活性和功能来逃避免疫系统的清除。通过诱导机体免疫调节对安全清除受HBV感染肝细胞是至关重要的。聚乙二醇干扰素α(PEGIFNα)有抑制病毒复制和激活免疫应答的双重能力,有研究显示PEGIFNα能大幅提高NA经治患者的临床治愈率可能得益于CD56brightNK细胞的活性增加(相关链接)。  

近日首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授研究团队在BioMedResearchInternational上发表的最新研究结果再次证明:相比核苷治疗,PEGIFNα治疗可显著提高慢乙肝患者NK细胞的频率和功能,且基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与治疗48周时HBsAg下降显著相关。 

聚乙二醇干扰素α治疗可显著提高慢乙肝患者NK细胞的频率和功能

研究背景  

NK细胞是先天免疫的重要组成部分,不仅在清除病毒方面起着非常重要的作用,而且在免疫防御中也起着关键作用。NK细胞由CD56bright和CD56dim两个典型的亚群组成。CD56dimNK细胞占NK细胞群体的大多数,是成熟的NK细胞。而CD56brightNK细胞占少数,处于成熟的早期阶段,CD56brightNK细胞通过分泌IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-10等免疫调节细胞因子来激活适应性免疫系统。NK细胞表面的激活受体NKp46是启动NK细胞杀伤活性的关键受体。激活的NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒杀死靶细胞。  

研究方法  

该研究是一项单中心、非随机、平行、前瞻性队列研究。计划从2014年10月至2017年10月连续纳入约90例HBeAg阳性的慢乙肝患者,主要纳入标准为:HBsAg和HBeAg阳性6个月以上,HBVDNA和ALT异常持续3个月以上,或ALT正常时肝活检显示>S2或G2。分为PEGIFNα组和ETV组,每组40-45例患者,均为初治患者。分析接受PEGIFNα和ETV治疗的慢乙肝患者在第12周和第24周时的NK细胞变化。检测NK、CD56bright、CD56dim、IFNAR2+、NKp46+、NKp46bright、NKp46dim细胞的频率及NK细胞表面受体NKp46和IFNAR2的平均荧光强度(MFI)。  

经PEGIFNα治疗的慢乙肝患者进一步分为两组进行亚组分析,即HBsAg水平下降在60%以上定义为HBsAg应答,低于60%定义为HBsAg无应答。  

基线特征  

纳入89例患者,其中男性59例,中位年龄31岁(20-53岁)。49例患者接受PEGIFNα治疗,40例接受ETV治疗,所有患者都完成了48周的治疗。基线时,两组患者血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg和ALT水平均无显著差异。  

研究结果  

01  与ETV治疗相比,接受PEGIFNα治疗的慢乙肝患者NK细胞频率和功能显著增加  

在PEGIFNα治疗的患者中,治疗12周和24周的CD56brightNK细胞频率明显增加,CD56dimNK细胞频率明显降低。此外,受体NKp46和IFNAR2表达增强。在ETV治疗的患者中,虽然治疗12周和24周的NK细胞频率明显增加,但CD56bright和CD56dimNK细胞频率和IFNAR2表达水平在基线和治疗后没有差异。  

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PEGIFNα组和ETV组在治疗前和治疗12周、24周后NK细胞及其亚群的频率和功能的变化趋势  

(∗P<0.05;∗∗P<0.01;∗∗∗P<0.001;ns:无差异)  

02  基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg下降显著相关  

基线和12周时的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg水平的下降有显著的相关性。 

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NKp46brightNK细胞频率与HBsAg水平下降的相关性  

03  PEGIFNα治疗下HBsAg应答者的NK细胞频率和功能显著增加  

在亚组分析中,PEGIFNα治疗下HBsAg应答者的CD56brightNK细胞频率和IFNAR2表达较基线显著升高,而在PEGIFNα治疗无应答者和ETV治疗应答者中无变化。  

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HBsAg应答组与无应答组在PEGIFNα治疗前及治疗12周、24周后NK细胞及其亚群的频率和功能变化趋势  

(∗P<0.05;∗∗P<0.01;∗∗∗P<0.001;ns:无差异)  

04  PEGIFNα治疗的HBsAg下降比ETV组更明显  

采用卡方检验,以ΔHBsAg(log10)≥1或HBVDNA阴性,对PEGIFNα或ETV治疗的应答患者数进行评估,结果显示PEGIFNα组HBsAg的下降比ETV组更明显。在对HBVDNA的抑制方面,两组无统计学差异。  

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肝霖君有话说  

慢乙肝患者采用核苷抗病毒治疗,HBVDNA载量的下降可能不足以恢复免疫活性。干扰素α治疗可通过增加NK细胞数量和促进NK细胞功能恢复来增强免疫控制。PEGIFNα治疗侧重于免疫调节,这对HBsAg的下降更为有利。该研究中基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg下降显著相关,这或许可以成为一个很好的疗效预测标志。对于慢乙肝患者来说,积极采用合理的抗病毒治疗方案可以显著提升HBsAg清除率,将肝癌发生风险最低化。  

参考文献:  

CaoW,LiM,ZhangL,etal.TheCharacteristicsofNaturalKillerCellsinChronicHepatitisBPatientsWhoReceivedPEGylated-InterferonversusEntecavirTherapy[J].BiomedResInt,2021,2021:2178143.


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