编者按：肝霖君曾系统分析，慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生风险极低，且显著低于未获得HBsAg清除的患者（相关链接）。现有HBsAg清除的定义是基于现有HBsAg检测阈值而定，临床上常用的全定量检测试剂盒可检出的HBsAg最低下限为0.05IU/mL。  

一项来自日本的研究团队的最新研究发现，常规HBsAg检测获得HBsAg清除后仍发生肝癌的慢乙肝患者，通过更高敏的检测方式（HBsAg<0.0005IU/mL）发现其仍为HBsAg或HBcrAg阳性。高敏HBsAg检测低于检测下限的患者，HBcrAg与肝癌发生仍显著相关。  

研究方法  

截至2014年，共随访547例获得HBsAg清除的慢乙肝患者，1.1%的患者发生肝癌，其中5例纳入本研究的肝癌组(HCC组），收集发生HCC前4年这部分患者的血清。其中138例获得HBsAg清除的患者在观察终点时年龄>70岁且均未发生HCC，12例纳入本研究的非肝癌组（非HCC组），收集观察结束前15年以上的这部分患者的血清。HCC组至少在HCC发生前3年，非HCC患者至少在观察结束前4年，由常规雅培HBsAg定量检测试剂盒证实其为HBsAg阴性。  

对保存的血清标本进行HBsAg和HBcrAg的超高灵敏检测——采用包括复合物在内的总抗原预处理免疫分析技术（iTACT）。  

本研究中常规雅培HBsAg定量检测试剂盒灵敏度为0.05IU/mL，iTACT-HBsAg检测灵敏度为0.0005IU/mL。iTACT-HBcrAg检测灵敏度为2.1logU/mL，现有HBcrAg检测灵敏度为3.0logU/mL。  

基线特征  

HCC组均为男性，HBV基因型为C型。非HCC组中，男性占58%，C基因型占75%。两组基线特征无统计学差异。  

研究结果  

01  常规检测获得HBsAg清除但发生肝癌的慢乙肝患者实际HBsAg仍可检出  

HCC组中，100%患者在iTACT检测下为HBsAg或HBcrAg阳性。其中，60%的患者iTACT-HBsAg检测为HBsAg持续阳性。20%的患者常规检测为HBcrAg阳性，80%的患者iTACT-HBcrAg检测为HBcrAg阳性。  

非HCC组中，50%的患者在iTACT检测下为HBsAg或HBcrAg阳性。其中，17%的患者iTACT-HBsAg检测为HBsAg持续阳性。8%的患者常规检测为HBcrAg阳性，50%的患者iTACT-HBcrAg检测为HBcrAg阳性。   

02  对于HBsAg低于检测下限的人群，HCC组HBcrAg阳性率显著高于非HCC组  

HCC组HBcrAg明显高于非HCC组（P=0.020）。HBcrAg和HCC的相关性的ROC分析发现，敏感性和特异性最大化时的HBcrAg检测的阈值为2.7logU/mL。  

无论是常规检测还是iTACT检测达到HBsAg低于检测下限，或iTACT检测HBsAg<0.1IU/mL的患者，HCC组HBcrAg阳性率均显著高于非HCC组(分别为P=0.029、P=0.028和P=0.029)。  

肝霖君有话说  

以往研究证实HBsAg清除可将慢乙肝患者远期不良结局发生风险最小化，HBsAg清除的患者HCC发生风险为1%左右。该研究发现这部分发生HCC的人群在更灵敏的检测分析方法下，100%为HBsAg或HBcrAg阳性，所以这部分“获得HBsAg清除“发生肝癌的人群可能未获得完全的HBsAg清除。我们思考：在现有常规检测水平下，基于PEGIFNα治疗获得HBsAg<0.05IU/mL的人群若巩固治疗合适的时间达到HBsAg检测不到，可能可进一步降低肝癌发生风险。当然也期待有更高灵敏度的检测试剂投入市场和临床，以帮助患者达到更可靠的治疗结局。  

该研究也发现在HBsAg低于更低检测下限时，HBcrAg与HCC发生仍显著相关。这也提示我们，在临床现有检测技术下，HBcrAg可能可有效地预测获得HBsAg清除的慢乙肝患者HCC的发生。  

参考文献：  

SuzukiF,HosakaT,ImaizumiM,etal.Potentialofultra-highlysensitiveimmunoassaysforhepatitisBsurfaceandcore-relatedantigensinpatientswithorwithoutdevelopmentofhepatocellularcarcinomaafterhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].HepatolRes,2020.

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