编者按:基于聚乙二醇干扰素α(PEGIFNα)治疗的慢乙肝患者可获得更高的HBsAg清除率和持久应答率。如果有可靠的生物学标志物监测患者治疗疗效,可帮助临床专家更好地决策,因此针对预测抗病毒治疗疗效的生物标志物的研究越来越多。最新发表在AlimentaryPharmacology&Therapeutics的研究发现,不伴随HBsAg或HBcrAg下降的单独HBVRNA下降的患者HBsAg清除率和持久应答率低,联合HBsAg、HBcrAg和HBVRNA指标可更好地预测基于聚乙二醇干扰素α治疗的HBsAg清除率和停药持续应答率。  

研究方法  

期刊导读:HBV RNA需联合HBsAg / HBcrAg指标才可更好预测 HBsAg清除率和持续应答率

对基于PEGIFNα治疗的两项全球随机对照试验(99-01和PARC研究)的慢乙肝患者进行HBVRNA、HBsAg和HBcrAg定量分析。评估治疗中有或无HBVRNA应答的患者获得持续应答或HBsAg清除情况,并根据伴随的HBsAg/HBcrAg下降情况进行分层分析。  

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主要疗效指标为持续应答和HBsAg清除。其中HBVRNA应答定义为治疗中HBVRNA下降>2log,或HBVRNA下降>1log且治疗24周时HBVRNA检测不到。持续应答定义为停药后6个月HBVDNA<2000IU/mL。HBsAg下降分层为HBsAg下降<0.5log、0.5-1log和下降>1log。  

患者基线  

研究纳入的99-01和PARC研究中的患者,患者HBVDNA均>2000IU/mL,随机化前8周内出现ALT轻微升高至1.5-2ULN。  

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共纳入279例患者,176例HBeAg阳性,103例HBeAg阴性。所有患者平均基线HBVRNA为5.9logC/mL,4.3%的基线HBVRNA低于检测下限,其中HBeAg阳性者基线HBVRNA水平较高(6.8vs.4.3logC/mL)。平均基线HBsAg为4.2logIU/mL。共有20.4%的患者获得持续应答,6.5%的患者获得HBsAg清除。HBeAg阳性患者中,平均基线HBcrAg水平为8.3logU/mL。  

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研究结果  

24周时获得HBVRNA应答的患者持续应答率和HBsAg清除率更高  

24周时获得HBVRNA应答的患者持续应答率和HBsAg清除率明显较高(分别为27.4%和10.4%)。24周时未获得HBVRNA应答的患者,只有13.0%的患者获得持续应答,0.8%的患者获得HBsAg清除(持续应答:P=0.004;HBsAg清除:P=0.001)。  

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整体患者  

54.1%的HBeAg阳性患者24周时获得HBVRNA应答,其中23.5%获得持续应答,11.8%获得HBsAg清除。24周时未获得HBVRNA应答的HBeAg阳性患者中,只有9.7%获得持续应答,无患者获得HBsAg清除。  

24周时获得HBVRNA应答的HBeAg阴性患者中,34.0%的患者获得持续应答,8.0%的患者获得HBsAg清除。24周时未获得HBVRNA应答的HBeAg阴性患者,17.6%的患者获得持续应答,2.0%的患者获得HBsAg清除(持续应答:P=0.060;HBsAg清除:P=0.162)。  

24周时HBsAg下降<0.5log而仅HBVRNA下降显著的患者持续应答率和HBsAg清除率较低  

获得HBVRNA应答的患者HBsAg下降更显著(1.7vs.0.6log,P=0.001),  

整体患者  

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133例HBVRNA应答者中,75例(56.4%)患者24周时HBsAg下降<0.5log,这部分患者中仅有16.0%获得持续应答,1.3%获得HBsAg清除。42例(31.2%)24周时获得HBsAg下降>1log的患者中,47.6%获得持续应答,28.6%获得HBsAg清除(P≤0.001)。  

54.1%的HBeAg阳性患者和49.5%的HBeAg阴性患者在治疗第24周获得HBVRNA应答。  

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获得HBVRNA应答的HBeAg阳性患者中,24周HBsAg下降<0.5log的患者的持续应答率为10.8%,而HBsAg下降>1log的持续应答率为42.4%,HBsAg清除率分别为0.0%和30.3%(P=0.006,P<0.001)。获得HBVRNA应答的HBeAg阴性患者中,24周时HBsAg下降<0.5log和HBsAg下降>1log的患者的持续应答率为21.1%和66.7%,HBsAg清除率分别为2.6%和22.2%(P=0.002,P=0.037)。  

PEGIFNα单药治疗的患者的结果也是一致的。24周时HBsAg下降<0.5log者的持续应答率为18.0%,而HBsAg下降>1log者的持续应答率为65.2%,HBsAg清除率分别为2.0%和30.4%(P≤0.001)。  

24周时HBcrAg下降不显著但仅HBVRNA显著下降的患者持续应答率和HBsAg清除率较低  

获得HBVRNA应答的HBeAg阳性患者中,获得持续应答的比未获得持续应答的在治疗期间HBcrAg的下降更为显著(2.7vs.1.9logU/mL,P=0.002)。  

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24周时未获得HBcrAg下降>1log的HBVRNA应答者中获得持续应答和HBsAg清除的分别只有1例(7.1%)。24周时HBcAg下降>3log的HBVRNA应答者中,69.2%出现持续应答,53.8%出现HBsAg清除(P均<0.001)。  

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肝霖君有话说  

HBVRNA是一种新型HBV血清学标志物。近年来有关血清HBVRNA的研究越来越受到关注,虽然检测方法各不相同,但已显示出其初步的临床意义。且由于HBVpgRNA作为HBVcccDNA的直接转录产物,理论上HBVRNA水平能够反映肝细胞内cccDNA的水平及转录活性,且已得到多项研究的证实。  

然而也有研究发现不同HBeAg状态、不同抗病毒药物等因素均会影响循环HBVRNA的水平,HBVRNA与抗病毒治疗应答(NA或PEGIFNα)相关,该研究也证实这一点,同时也发现仅有HBVRNA下降而不伴随HBsAg/HBcrAg下降的患者HBsAg清除率不佳。因此也提示我们,单靠HBVRNA指标预测治疗疗效的准确性仍有待商榷,HBVRNA联合其他病毒抗原预测治疗终点会更可靠,但仍需大样本的前瞻性研究支持。  

HBsAg水平预测PEGIFNα治疗的HBsAg清除率已经获得大量研究的证实,加上HBVRNA是否能进一步更好的进行疗效预测也需要更多研究支持。  

参考文献:  

BrakenhoffSM,deManRA,BoonstraA,etal.HepatitisBvirusRNAdeclinewithoutconcomitantviralantigendecreaseisassociatedwithalowprobabilityofsustainedresponseandhepatitisBsurfaceantigenloss[J].AlimentPharmacolTher,2020.


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