靶向HBVRNA的RNAi治疗制剂有潜力通过有限的治疗降低病毒抗原（包括致耐受性HBsAg）的表达来促进慢乙肝获得功能性治愈。VIR-2218是一种正在研究中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联RNAi疗法，采用增强稳定化学加(ESC+)化学方法创建，靶向于所有HBV转录物共享的HBVX基因区域。VIR-2218目前处于Phase2期临床开发中。  

转染介导的VIR-2218转染多细胞系统后，测定VIR-2218的体外活性和特异性。用荧光素酶读数测定含有HBx基因的psiCHECK2质粒在Cos7细胞中的泛基因型活性。检测表达HBV的HepG2.2.15细胞中HBVmRNA、HBsAg和HBeAg水平。同时检测VIR-2218对HBV感染的HepG2-NTCP细胞HBsAg和HBeAg水平的影响。在体内，单次或多次皮下注射VIR-2218后，检测转导了编码HBV基因型D的AAV8-HBV小鼠的HBsAg水平。  

在转染编码代表HBV基因型A-J序列的psiCHECK2-HBV质粒细胞中，体外评估VIR-2218在50nm处的活性显示，XmRNA对所有10种基因型(剩余的22.4%到51.4%)都有下调作用。  

在HepG2.2.15细胞中，VIR-2218呈剂量依赖性抑制HBVmRNA，对HBsAgmRNA、HBeAg和HBsAg的IC50分别为766pm、2.21nM和499pM。  

在HBV感染的HepG2-NTCP细胞中，这种有效的抑制作用在真实的感染模型中得到了证实。在AAV-HBV小鼠模型中，单次SC剂量为0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的VIR-2218可使血清HBsAg持续下降(最大下降34%，最大下降72%，最大下降92%)，且呈剂量依赖性。  

此外，每隔一周×6次或每月一次×3次注射1mg/kg和3mg/kg剂量，或以9mg/kg剂量单次注射，小鼠的血清HBsAg均呈剂量依赖性下降，最高剂量组最大下降2.7-2.8log。  

综上数据，VIR-2218针对HBV基因组的一个高度保守的区域，并在体外显示出抗HBV的泛基因型效应。在体内，VIR-2218在AAV-HBV小鼠模型中显示出强大的、持续的抗病毒活性。这些数据支持VIR-2218用于治疗慢乙肝患者的开发。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！  

信息来源

EASL2020SAT426  

InvitroandinvivocharacterizationofVIR-2218,aninvestigationalRNAitherapeutictargetinghepatitisBvirus

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