编者按：HBeAg血清学转换作为仅次于HBsAg清除的满意的治疗终点，标志着实现部分免疫控制和长期病毒学抑制。HBV RNA是HBV复制的中间体，可作为HBV感染的标志。最近的研究表明，血清中检测到的HBV RNA主要是包裹的前基因组RNA，具有许多潜在的临床意义，比如预测治疗应答和指导停药。准种（QS）分析也表明，血清HBV RNA与肝内HBV RNA具有遗传同质性。然而，在核苷类药物（NA）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）抗病毒治疗下，HBV RNA下降的动力学和HBV RNA QS的进化模式尚不清楚。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院的张欣欣教授团队和龚启明教授团队联合发表最新研究成果：恩替卡韦（ETV）和PEG IFNα治疗下的HBV RNA下降的动力学和HBV RNA QS的进化模式不同，血清HBV RNA可作为抗病毒治疗慢乙肝患者HBeAg血清学转换的一种有前途的生物标志物。

研究方法

这是一项回顾性研究，入组2008-2018年上海瑞金医院接受ETV单药治疗≥1年的慢乙肝患者122例，接受PEG IFNα治疗≥1年的患者56例，HBeAg阳性慢乙肝患者依据治疗48周后是否发生HBeAg血清学转换分为两个亚组。收集基线、4周、12周、24周和48周的血清样本。

患者基线

入组178例患者，男性127例，中位年龄37.8岁。ETV治疗组HBeAg阳性患者72例（59%），PEG IFNα治疗组HBeAg阳性患者44例（79%）。两组基线HBV基因型和中位ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA水平无显著差异。

ETV和PEG IFNα治疗下患者 血清HBV RNA水平下降的动力学不同

两个治疗组中治疗48周HBV DNA水平低于检测值下线（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被检测到。在PEG IFNα治疗组中，48周有65.5%的患者HBV DNA检测不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例为31.0%，而在ETV治疗组中，48周有90.0%的患者HBV DNA检测不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

两个治疗组中治疗48周HBV DNA水平低于检测值下线（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被检测到。在PEG IFNα治疗组中，48周有65.5%的患者HBV DNA检测不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例为31.0%，而在ETV治疗组中，48周有90.0%的患者HBV DNA检测不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

在治疗过程中的任何时候，ETV对HBV DNA水平的抑制作用都比PEG IFNα强，然而对于HBV RNA的抑制作用却不如PEG IFNα。在ETV治疗期间，HBV RNA下降幅度不如HBV DNA,在PEG IFNα治疗的患者中，HBV RNA与HBV DNA下降幅度较为一致。与ETV单药治疗相比，治疗4周、24周和48周时，PEG IFNα诱导HBV RNA水平更大幅度地下降。

HBV RNA水平与 HBeAg血清学转换的关系

基线HBeAg阳性慢乙肝患者血清HBV RNA水平显著高于HBeAg阴性患者(P＜0.01)，在治疗过程中，血清HBV RNA水平不断下降，但HBeAg阳性患者血清HBV RNA水平仍高于HBeAg阴性患者(P＜ 0.05)。在ETV治疗组中， 15.3%（11/72）获得HBeAg血清学转换，PEG IFNα治疗组36.3%(16/44)获得HBeAg血清学转换。

经ETV治疗获得HBeAg血清学转换的患者基线HBV RNA水平明显低于未获得HBeAg血清学转换的患者。在治疗期间，获得HBeAg血清学转换亚组的HBV RNA水平下降幅度高于未获得HBeAg血清学转换亚组。

PEG IFNα治疗组无论是否获得HBeAg血清学转换的患者HBV RNA水平均有较大幅度的下降。

HBeAg阴性患者在治疗过程中，HBV RNA水平也有明显下降。

血清HBV RNA水平可预测患者的HBeAg血清学转换

多因素分析结果显示，基线HBV RNA水平是HBeAg血清学转换的独立预测因子。

进一步ROC分析结果显示，在预测HBeAg血清学转换中，ETV和PEG IFNα治疗组HBV RNA水平的AUROC最高，分别为0.82和0.71。ETV治疗组4周时的血清HBV RNA水平预测效果最佳，AUROC为0.88。PEG IFNα治疗组24周时的血清HBV RNA水平预测效果最佳，AUROC为0.74。ETV治疗组血清HBV RNA水平的预测价值优于PEG IFNα治疗组。

 肝霖君有话说

本研究中发现HBV DNA水平低于检测值下限的患者，血清HBV RNA仍能被检测到，此现象在ETV治疗组尤为明显。与PEG IFNα治疗相比，ETV治疗诱导的HBV RNA水平下降较少，与其对HBV DNA强的抑制作用相比，对HBV RNA的抑制作用比较有限。接受PEG IFNα治疗的患者不论是否获得HBeAg血清学转换，HBV RNA水平均有比较显著的下降，因为PEG IFNα能激活免疫系统，具有长期的抗病毒作用，导致病毒RNA的降解和HBV cccDNA的耗竭，在一定程度上还能降低无应答患者的HBV RNA水平。

HBV RNA作为抗病毒治疗疗效的预测指标的研究已有一些，但是还未在临床上广泛的应用，如今使用最为广泛的预测标志物仍然是HBsAg定量，因此新的标志物的探索还需要更多的研究和临床应用来论证。

参考文献：

Yu XQ, Wang MJ, Yu DM, et al. Comparison of serum hepatitis B virus RNA levels and quasispecies evolution patterns between entecavir and pegylated-interferon mono-treatment in chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Microbiol, 2020.

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